[发明专利]具有优异的填充剂性能的包含透明质酸水凝胶的填充剂

说明书

本发明涉及一种包含透明质酸水凝胶的填充剂，其相对于修饰度，相对于填充剂中包含的单位量(重量/重量％)透明质酸具有在特定范围内的提升值，并且由于具有所述提升值，该填充剂表现出改善的高粘弹性流动性能，具有单相和双相透明质酸水凝胶填充剂二者的优点，因此表现出良好的组织修复性能，当注入皮肤时具有低移动性同时仍长时间维持其形状，并通过交联剂的使用的最小化而使透明质酸的变形最小化，从而能够维持透明质酸分子的天然形式，能够减少免疫反应和副作用的发生，从而具有优异的软组织修复性能、体积扩充性能和皱纹减轻性能。

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求基于2018年12月20日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请号10-2018-0166747的优先权权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

本发明涉及一种包含透明质酸水凝胶的填充剂，更特别地涉及一种下述的包含透明质酸水凝胶的填充剂，其中所述填充剂中包含的透明质酸单位含量(重量/重量％)的提升能力(lift capability)相对于修饰度(MoD)的比率高，因此，所述填充剂表现出优异的性能，并具有优异的皱纹改善和组织修复能力；并涉及其制备方法。

背景技术

人皮肤组织通过含有蛋白质例如胶原蛋白或弹性蛋白等和糖胺聚糖的细胞外基质来维持其结构。当软组织由于外部冲击、疾病或老化等而发生缺损时，组织增强例如软组织增强已被用于医学和美容目的。这样的增强是通过整形外科手术进行的，或者通过将生物组织或合成的聚合物化学物质注入受影响部位来增加和扩充软组织体积，从而以非外科的方式修复和矫正形状。在这种情况下，作为类似于皮肤组织的成分插入到特定部位以扩充软组织从而为了美容目的而扩大面颊、嘴唇、乳房、臀部等的体积，并用于通过减少皮肤上的细皱纹和深皱纹来改善皱纹或修正轮廓的材料，被称为软组织扩充材料，并且通常也称为真皮填充剂。结合这些填充剂首次开发的第一代真皮填充剂包括通过提取源自动物的蛋白质、即诸如牛和猪的动物蛋白质而制造的产品例如Zyderm和Zyplast，以及使用人胶原蛋白制造的Cosmoderm或Cosmoplast。然而，由于药效持续时间短，且必须在手术前一个月进行皮肤过敏性试验而不方便，因此近年来其很少被用于外科手术。

第二代填充剂是透明质酸(也称为‘HA’)填充剂，其具有比胶原填充剂更长的效果持续时间，并且由与构成人体的成分相似的多糖N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸构成。因此，它的优点在于它具有较少的副作用例如皮肤过敏反应等、易于操作和去除、能吸引水来保持皮肤水分、以及维持体积和弹性，因此适合作为皮肤填充剂。

然而，透明质酸本身在人体内的半衰期短，只有数小时，其应用有限，因此，进行了研究以通过交联来增加透明质酸的半衰期(在体内的持久性)。例如，美国专利号4,582,865公开了一种使用二乙烯基砜(DVS)作为交联剂的交联透明质酸衍生物，其水凝胶形式已经以商品名上市。另外，美国专利号5,827,937公开了一种使用多官能环氧化合物作为交联剂来制备交联透明质酸衍生物的方法，并且在它们当中，一种使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)(交联剂)作为多官能环氧化合物制备的水凝胶形式的交联透明质酸，已获美国食品和药物管理局(FDA)批准，并可在全球范围内作为填充剂商购。

这样的交联透明质酸填充剂包括由单相制成的填充剂(单相HA填充剂)和由双相制成的填充剂(双相HA填充剂)。由于单相透明质酸填充剂是使用含有交联透明质酸的均相溶液制备的，因此它具有低弹性和高内聚性。因此，当将单相透明质酸填充剂注射到皮肤中时，它不容易从注射部位脱离，但是具有不能长时间维持注射形状的问题。

双相透明质酸填充剂是由交联透明质酸粒子单独制备的，或是通过与类似于液相的非交联透明质酸(未经处理的、未交联的透明质酸，线性HA)混合而制备的，因此它们通常具有高弹性和低内聚性。因此，当将双相HA填充剂注射到皮肤中时，能够长时间维持形状，但问题在于从注射部位脱离的可能性高。这样的双相HA填充剂的典型实例是上面提到的(Galderma公司)。