[发明专利]用于治疗睡眠呼吸中止的α2-肾上腺素受体亚型C(α-2C)拮抗剂

说明书

本发明涉及α2‑肾上腺素受体亚型C(α‑2C)拮抗剂，特别是式(I)的取代的哌啶基‑嘧啶基‑四氢喹啉和哌啶基‑吡啶基‑四氢喹啉，其用于治疗和/或预防与睡眠有关的呼吸疾病的方法中，所述呼吸疾病优选阻塞性和中枢性睡眠呼吸中止和打鼾。式(I)中，X为基团(A)或(B)。

技术领域

本发明涉及α2-肾上腺素受体亚型C(α-2C)拮抗剂，特别是式(I)的取代的哌啶基-嘧啶基-四氢喹啉和哌啶基-吡啶基-四氢喹啉，其用于治疗和/或预防与睡眠有关的呼吸疾病的方法中，所述呼吸疾病优选阻塞性和中枢性睡眠呼吸中止和打鼾。

背景技术

阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)是一种与睡眠有关的呼吸系统疾病，其特征是上呼吸道阻塞反复发作。在吸气时，两个相反的力之间的相互作用确保了上呼吸道的通畅。上呼吸道肌肉的扩张作用抵消了管腔内负压，而使管腔收缩。隔膜和其他辅助呼吸肌的主动收缩在呼吸道中产生负压，从而构成呼吸的驱动力。上呼吸道的稳定性实质上取决于上呼吸道扩张肌的协调和收缩特性。

由于一些上呼吸道扩张肌的活动度降低，因此认为OSA的上呼吸道萎陷是在睡眠开始时发生的，其结果是无法保持生理结构上薄弱的(vulnerable)气道开放。但是，某些上呼吸道扩张肌，包括颏舌肌(它是上呼吸道扩张肌中最重要的并且是由舌下神经来支配的)，可以对呼吸刺激作出应答而增强在睡眠期间的活动度，从而潜在地抵消一些在睡眠开始时的这些变化。已观察到，OSA患者具有无呼吸中止的间隔期，在此期间的颏舌肌的活动度较具有频繁阻塞呼吸中止的睡眠阶段相比，提高了仅仅25-40％(Jordan AS，White DP，Lo YL等，Airway dilator muscle activity and lung volume during stablebreathing in obstructive sleep apnea.Sleep 2009，32(3)：361-8)。去甲肾上腺素是舌下运动神经元活动的最有效力的神经调节剂之一(Horner R.L.Neuromodulation ofhypoglossal motoneurons during sleep.Respir Physiol Neurobiol 2008，164(1-2)：179-196)。据认为，降低的去甲肾上腺素能驱动会导致舌下运动神经元兴奋性睡眠依赖性地下降，从而导致上呼吸道扩张肌活动度降低，尤其是舌肌肌肉的活动度降低。

α2C肾上腺素受体调节了由中枢去甲肾上腺素能神经元释放的去甲肾上腺素，它们是参与去甲肾上腺素的突触前反馈抑制作用中的自受体(Hein L等，Two functionallydistinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmissionNature 1999，402(6758)：181-184)。通过α2c肾上腺素受体拮抗作用而增加的舌下神经的运动神经元的活动度，可以稳定上呼吸道并保护它们免于萎陷和阻塞。此外，还可以通过稳定上呼吸道的机制来抑制打鼾。

对于仅是单纯的打鼾，上呼吸道不会阻塞。由于上呼吸道变窄，吸入和呼出的空气的流速增加。这与松弛的肌肉一起导致口腔和喉咙的软组织在气流中颤动。这种轻微的振动会产生典型的鼾声。

阻塞性打鼾(上呼吸道阻力综合症、重度打鼾、呼吸不足综合症)是由睡眠期间的上呼吸道的反复局部阻塞引起的。这导致了气道阻力增加，从而导致在胸廓内压力明显波动时呼吸功的增加。吸气期间胸腔内负压的发展可以达到由于OSA中完全的气道阻塞而导致的值。对心脏、血液循环和睡眠质量的病理生理影响与阻塞性睡眠呼吸中止的相同。其发病机制也可能与OSA相同。阻塞性打鼾通常是OSA的先兆(Hollandt J.H.等，Upper airwayresistance syndrome(UARS)-obstructive snoring.HNO 2000，48(8)：628-634)。