[发明专利]用于限制微血管阻塞的L-三碘甲状腺原氨酸(T3)

说明书

本发明涉及L‑三碘甲状腺原氨酸(T3)用于在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)过程中在成功的直接经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)之后限制或预防发生微血管阻塞(MVO)的新型治疗中的用途。

本发明涉及在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)进程中在成功的直接经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)之后的新型治疗和治疗方案，目的在于限制或防止发生微血管阻塞(MVO)。

STEMI是由于动脉粥样硬化性疾病导致的大心外膜冠状动脉的闭塞而引发的。成功的PPCI会恢复闭塞的冠状动脉中的血流。然而，在再灌注期间，可在小血管水平发生阻塞，即被称为MVO的现象，并且因此尽管对大血管成功进行了PPCI，也可能无法在所有心肌中恢复血流。对于STEMI患者，MVO是PPCI后的普遍常见并发症，并且与梗死范围较大、心室功能恢复差以及生存率降低有关。

急性心肌梗死是患者死亡率和发病率增加的常见原因。在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)之后，通过直接经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)迅速恢复闭塞的心外膜冠状动脉的血流是目前最有效的用于减少心肌梗死范围并保留左心室收缩功能的疗法。然而，死亡率和发病率仍然很高。当前证据指示，这主要归因于微血管阻塞(MVO)的发展，并且与不良的左心室重构和较差的临床结局相关联。诊断MVO的金标准是在STEMI后14天内进行对比增强心脏磁共振(contrast-enhanced cardiac magnetic resonance)。可以将每个患者的MVO量化为即使恢复了闭塞的大冠状动脉中的血流但仍未充分灌注的左心室(LV)心肌的百分比。还可以通过电影冠状动脉造影术、心肌造影超声心动描记术和心电描记术测量的ST段抬高的不完全回落(resolution)来对MVO进行评估。迄今为止，尚无有效疗法以预防MVO或使其负担最小化，并且目前认为这是不可逆的。

MVO现象是指在存在开放心外膜冠状动脉的情况下无法对先前缺血的心肌进行再灌注。MVO发生在PPCI后的近一半STEMI患者中，并且与较差的结局相关联，而与梗死范围无关(J Thorac Dis.[胸部疾病杂志]2018年3月；10(3):1343-1346)。在对1025例经PPCI再灌注并在第一周内进行CMR的STEMI患者的荟萃分析中，MVO与心脏死亡、充血性心力衰竭和心肌再梗死的复合结果的发生相关联，危害比为3.74，而在对混杂因素进行调整后，在多变量Cox回归分析中，心肌梗死(MI)范围不与其相关联。在最近的使用来自七项随机直接PCI试验(n＝1688例患者)的个体患者数据的荟萃分析中，在经CMR再灌注后7天内使用延迟钆增强成像对MVO进行评估(Eur Heart J.[欧洲心脏病杂志]2017年12月14日；38(47):3502-3510)。对患者进行分析时使用的MVO的分界点为0.47％，这是中值(50％的患者低于该值，并且50％的患者高于该值)。在具有大范围MVO(中值高于0.47％)的患者中，发现全因死亡或心力衰竭住院的1年复合终点事件的危害比增加。该效果与梗死范围、年龄、性别、吸烟状态以及高血压病、高脂血症和糖尿病的存在无关。

尽管PPCI后心外膜冠状动脉开放，但具有MVO的那些患者仍然具有在微循环水平的持续灌注不足的区域。通过实现微循环开放而从理论上可以减少MVO的治疗方法已经失败。值得注意的是，PCI技术的重要进展(诸如抽吸取栓术或延迟支架置入策略)对MVO的发生率和相关结局的影响有限[J Thorac Dis.[胸腔疾病杂志]2018年；10(3):1343-1346]。最近，在247例再灌注STEMI患者的队列中，大剂量冠状动脉内腺苷和硝普钠未能降低MVO和MI范围[Eur Heart J.[欧洲心脏病杂志]2016；37:1910-1919]。一些实验研究证明，在近端闭塞的冠状动脉中的血流恢复后几分钟引发治疗性体温过低显著降低了无复流的发生率，但不会影响梗死范围。