[发明专利]用于施用皮质类固醇的方法

说明书

提供了一种用于向有需要的患者施用皮质类固醇的方法，该方法包括：测定该患者的尿(四氢皮质醇+别四氢皮质醇)与尿四氢可的松的比率的目标阈值；以及向该患者施用HSD1抑制剂。还提供了一种用于减少或预防与向有需要的患者施用皮质类固醇相关的副作用的方法，该方法包括：测定该患者的尿(四氢皮质醇+别四氢皮质醇)与尿四氢可的松的比率的目标阈值；以及向该患者施用HSD1抑制剂。

皮质类固醇(CS)是多种不同病症的疗法方案的关键部分。尽管典型地针对各种患有炎性病症的患者开具皮质类固醇处方，但经常针对患有呼吸系统病症(例如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD))、脉管炎、皮肤病、肌肉骨骼病症和神经系统病症的患者开具此处方。然而，尽管皮质类固醇在临床上取得了成功，但由于包括骨折、骨质疏松症、高血糖症和肥胖症等在内的一系列严重不良事件而很少使用皮质类固醇。

11β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)是调节糖皮质激素的细胞内水平的酶。HSD酶由两种同种型组成：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原依赖性1型(HSD1)通常将体内无活性的可的松转化为有活性的皮质醇，而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性氧化2型(HSD2)将皮质醇转化为可的松。

据建议，施用HSD1选择性抑制剂可潜在地改善与皮质类固醇施用相关的副作用，例如高血糖症、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症、高血压等。然而，对于向有需要的患者施用皮质类固醇的方法存在显著且未满足的需求，这降低了与这种施用相关的副作用的风险。如参考以下披露显而易见的，本披露满足了这些和其他需求。

风湿性多肌痛(PMR)和巨细胞动脉炎(GCA)是病因不明的相关炎性障碍，可能发生在50岁及以上的人中。PMR典型地表现为急性伴双侧上肢疼痛。GCA典型地表现为单侧或双侧头痛、肌痛、疲劳、发烧、体重减轻、有时是急性视力丧失。PMR和GCA代表相同疾病的不同表现形式或重叠病症。GCA可表现为典型的颅(颞)动脉炎、大血管炎或单器官动脉炎。40％到60％的诊断为GCA的患者也患有PMR，并且16％到21％的PMR患者患有GCA。PMR的发生频率比GCA高3至10倍。2008年，据估计有711 000名美国居民患有PMR，并且228 000名患有GCA。PMR的最高发生率出现在具有北欧血统的人中，在50岁及以上的人中，发生率范围为41至113名病例/100 000。在美国，GCA是最常见的原发性血管炎，发生率为18/100 000。女性一生中患PMR(2.4％)和GCA(1.0％)的风险高于男性(PMR为1.7％，GCA为0.5％)(Buttgereit等人,2016)。几十年来，口服皮质类固醇(CS)一直是PMR疗法的主要手段，并且是FDA指示用于PMR疗法的唯一药物。临床试验证明了PMR(包括口服CS)的治疗功效相当有限。

附图说明

图1显示了在单次剂量的安慰剂或化合物A之后，临床试验受试者的尿(四氢皮质醇+别四氢皮质醇)与尿四氢可的松的比率。(a)安慰剂；(b)1mg化合物A；(c)3mg化合物A；(d)6mg化合物A；(e)10mg化合物A；(f)30mg化合物A；(g)60mg化合物A。(i)0-24hr；(ii)24-48hr；(iii)0-最后。低值指示对肝脏HSD1的抑制。

图2显示了在单次(在第1天)和多次(在第5天至第18天中的每天)剂量的化合物A之前和之后，临床试验受试者的尿(四氢皮质醇+别四氢皮质醇)与尿四氢可的松的比率。(a)2.0mg的化合物A和(b)0.7mg的化合物A。低值指示对肝脏HSD1的抑制。将横坐标标记为天，其中-1为研究药物的第一剂量之前。

图3显示了在单次(在第1天)和多次(在第2天至第14天中的每天)剂量的化合物A之前和之后，临床试验受试者的尿(四氢皮质醇+别四氢皮质醇)与尿四氢可的松的比率。(a)0.4mg的化合物A和(b)0.2mg的化合物A。低值指示对肝脏HSD1的抑制。将横坐标标记为天，其中-1为研究药物的第一剂量之前。

图4提供了化合物A的群体药代动力学模型的示意图，其具有4隔室瞬态吸收、来自中心隔室的可饱和结合和一级消除。