[发明专利]唑吡坦或其药学上可接受的盐的口粘膜溶液

说明书

本发明涉及唑吡坦或其药学上可接受的盐的颊或舌下配制品。该配制品最小化渗透促进剂的量，同时提供了该药物的快速经粘膜渗透。这些配制品不仅以澄清溶液的形式提供期望的药物浓度(0.5％至10％w/v)，而且在贯穿至少约2年的贮存期内实现了稳定的配制品。本发明的稳定非水性溶液的pH在5至9的范围的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内。

技术领域

本发明涉及唑吡坦或其药学上可接受的一种或多种盐的稳定非水性溶液。本发明的溶液适于通过口粘膜途径施用。更特别地，本发明涉及唑吡坦或其药学上可接受的一种或多种盐的稳定非水性溶液，该溶液在经由颊、舌下或口粘膜途径施用进口腔时将会快速作用起效，其中该配制品的pH在5至9的范围内。

背景技术

睡眠在中枢神经系统(CNS)和包括新陈代谢、分解代谢、体温、学习和记忆巩固等人体的生理功能的调节中起着重要的作用。失眠症是一种睡眠障碍，其特征在于以下一个或多个特点：入睡困难(例如，入睡潜伏期(SOL)超过30分钟)、睡眠不足(例如，总睡眠时间(TST)小于5.5-6小时)、多次夜间觉醒、晨间早醒并无法继续入睡、或日常睡眠晨醒后无恢复感(non-restorative sleep)。

失眠症在女性、老年人、轮班工人以及患有医学和精神疾病的患者中更为普遍。入睡困难在年轻人中更为常见，而维持睡眠的问题在中老年人中更为常见。由于发病率高，而且由于其症状通常轻微且短暂，失眠症的重要性常常被低估。然而，作为一种影响约10％人口的慢性障碍，失眠症的治疗通常具有挑战性，并与相当多的共病症状(即抑郁、焦虑)相关。

失眠症的治疗有两个主要目的。这些目的包括改善睡眠质量或数量和改善日间损害。

最初的治疗方法通常包括至少一种行为干预，如刺激控制疗法或放松疗法。治疗失眠症的药物包括苯二氮类(BZD)、非苯二氮类、褪黑素激动剂、三环类抗抑郁药、巴比妥类等。

唑吡坦和BDZ共享与GABA_A受体/氯离子通道复合物的α亚基(“BDZ受体”)结合的特性。然而，在有关亚型的选择性方面具有决定性差异。例如，BDZ在这方面是相对非选择性的，会在CNS的许多地方引起抗兴奋性超极化。这些作用导致更广泛的神经抑制和多种超过镇静和促进睡眠的作用，如抗焦虑、抗惊厥和松弛作用。

酒石酸唑吡坦在化学上为N,N,6-三甲基-2-p-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2:1)，且显示很强的催眠和镇静作用，伴随可忽略不计的抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥特性。酒石酸唑吡坦广泛用于对失眠症的短期治疗中。酒石酸唑吡坦具备相对良好的耐受性并且几乎没有典型地与BDZ相关的副作用。

已尝试以固体口服剂型(如片剂)来提供唑吡坦或其盐。由于没有水，这些剂型相对更稳定。稳定的液体配制品不仅以澄清溶液的形式存在，而且在储存时仍保持澄清，无药物沉淀。

该药物以固体形式施用，因此可以通过这些固体剂型递送更大量的药物。因此，和CR片剂(美国赛诺菲-安万特公司(Sanofi Aventis,USA))每片剂分别提供10和12.5mg药物。

固体剂型的问题是，其中的药物需要在被运输到系统中之前被分解和溶解，因此相比液体剂型，这些固体剂型作用起效会慢得多，其中该药物容易以溶液形式获得以穿透粘膜。这些片剂配制品的另一个缺点是会导致日间困倦，影响患者的生活质量。