[发明专利]抑制YAP-TEAD结合的化合物和包含其为有效成分的癌的预防或治疗用药物组合物

说明书

本发明涉及一种能抑制Yes相关蛋白(Yes associated protein，YAP)‑转录增强缔合域(transcriptional enhancer associate domain，TEAD)结合的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐以及包含其作为有效成分的组合物，本发明的化合物可以充当能够在Hippo途径中直接抑制YAP‑TEAD结合的抑制剂，其中，上述Hippo途径在癌症的发生过程中起核心作用。

技术领域

本发明涉及抑制Yes相关蛋白(Yes associated protein，YAP)-转录增强缔合域(transcriptional enhancer associate domain，TEAD)结合的化合物、其前药、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐以及包含其为有效成分的癌的预防或治疗用药物组合物。

背景技术

迄今为止，开发出的最先进的抗癌药物主要是使用选择性抑制蛋白质功能的物质开发的，其中，这些蛋白质是对癌细胞的发育和生长至关重要的蛋白质。例如，在癌细胞的生长中起着非常重要的作用的许多受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)中，对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VGFR)等的抑制剂的开发，得到了非常令人鼓舞的临床结果。尽管如此，在癌细胞的发育和生长中仍有多种信号传导系统的参与，其中，还有许多尚未成功开发出抑制剂的情况。当开发出这种尚未开发出的、能够调节细胞信号传导系统的新型抑制剂时，有望提高对无法用现有的抗癌药进行治疗的患者的治疗效果。

已知“Hippo信号传导(Hippo signaling)”是癌细胞发育和生长的非常重要的信号传导系统，是一种在细胞中通过调节细胞周期来抑制细胞生长的信号传导途径(例如，p53途径(pathway)、腺瘤性结肠息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)基因(gene)、II型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 2，NF2)基因(gene)等)，自1995年在果蝇中首次发现以来，其研究仍在进行中(Genes Dev,Vol.9；pp.534-546)。Hippo途径(HippoPathway)，也称为“SWH途径(Salvador-Warts-Hippo pathway)”，是可调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官的大小的重要的信号传导途径和细胞增殖过程。

Hippo途径在十年前被公布为是一种调节果蝇(Drosophila)和小鼠(Mouse)组织大小的信号传导系统以后，近期开始作为哺乳动物细胞(Mammalian Cell)中的一种强大的肿瘤抑制因子(Tumor Suppressor)而兴起。Hippo途径由MST1/2-LATS1/2的激酶级联(Kinase Cascade)组成，并通过磷酸化作为癌基因(Oncogene)YAP/TAZ转录共激活因子(Transcriptional Coactivator)来进行抑制。当Hippo途径被抑制时，YAP/TAZ被激活并与TEAD转录调节因子结合，从而在包括细胞周期和生长、干细胞和再生医学的各种癌症的发育、转移、耐药性和复发中发挥重要作用。