[发明专利]用于合成内酰胺的方法

说明书

一种用于合成适用于抗微生物组合物、抗生物膜组合物和抑细菌组合物的内酰胺的方法。

技术领域

本发明涉及用于合成内酰胺的方法。所述内酰胺适用于抗微生物组合物、抗生物膜组合物和抑细菌组合物。

背景技术

WO 2017/029112描述了用于合成感兴趣的具体内酰胺的方法。

尽管有着其中公开的方法，但是仍然需要用于合成内酰胺的另外的方法。特别地，由于内酰胺在抗微生物组合物中的有用性，需要改进的合成方法以便于以工业规模生产内酰胺，尤其用于提高产率和减少杂质。

发明内容

本发明涉及用于合成用于抗微生物组合物的内酰胺的改进的方法。

在第一个方面，本发明可以提供用于合成内酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合；

(b)用亚硫酰氯处理步骤(a)的产物；

(c)使步骤(b)的产物与氨或伯胺或其盐反应以提供内酰胺；

其中步骤(c)包括将氨或伯胺或其盐加入到步骤(b)的产物中。

附图说明

图1涉及其中将氨加入步骤(b)的产物中的步骤(c)的产物的NMR谱(文件名1010-196-3)。这是本发明的方法。该谱没有显示大量聚合物作为宽峰存在于芳族区域中，并且如预期的，产物峰的积分是2H。

图2涉及其中将步骤(b)的产物加入到氨中的步骤(c)的产物的NMR谱(文件名1010-125-4)。这是在WO 2017/029112中公开的以前的方法。该谱显示大量聚合物作为宽峰存在于芳族区域中。这存在于产物峰中的一个的下面，使得积分是～4H而不是预期的2H。

具体实施方式

除非另有规定，否则如本文中所用不定冠词“一个/种(a或an)”及其对应的定冠词“所述/该(the)”指的是至少一个/种，或一个/种或多个/种。

应理解，除非另有明确规定，否则所有优选都是可组合的。

应理解，当适合时，起始材料、产物和试剂可以作为其盐、水合物和溶剂使用。合适地，乙醛酸作为乙醛酸一水合物提供。

步骤(a)是羟醛缩合。换句话说，它是两种含羰基的化合物(丙酮引发剂和乙醛酸)的反应以产生β-羟基羰基化合物，然后脱水以给出α,β-不饱和羰基化合物。其可以被认为是羟醛加成，接着脱水。

在步骤(a)的反应中，该α,β-不饱和羰基化合物(产物[A])然后可以如下所示进行环化以提供内酯(产物[B])(为清楚起见选择取代基，但不作为限制)。

应理解，[A]与[B]的比率将取决于反应条件，但通常得到混合物(其中[A]为主要产物，[B]为次要产物)。当然，[A]和[B]两者可以分别使用。

对于合成内酰胺，分离[A]和[B]不是必须的。相反，本发明人发现，通过使用所述步骤(b)，可以使用[A]和[B]而不分离。

步骤(a)可以是酸催化的。换句话说，步骤(a)可以是在酸如磷酸(H₃PO₄)或其酸酐(例如P₂O₅)的存在下，在丙酮引发剂与乙醛酸之间的羟醛缩合。

如本文使用的术语“丙酮引发剂”指具有丙酮部分的化合物。它可以被取代。合适地，丙酮引发剂是式Ia的化合物：