[发明专利]抗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型(抗PCSK9)纳米制剂化合物及使用其的方法

说明书

公开了调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)的生理作用的纳米制剂化合物，以及使用这些化合物来降低LDL及相关胆固醇水平和/或用于治疗和/或预防心血管疾病(CVD)的治疗方法，包括治疗高胆固醇血症。

本申请根据35 U.S.C.§119(e)对2018年11月5日提交的美国临时专利申请号62/755,709提出优先权要求。前述申请通过引用并入本文。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明是在国家心肺血液研究所(NHLBI)授予的SBIR补助金编号HL137449下，在政府的支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型(PCSK9)的生理作用(包括其与低密度脂蛋白受体(LDLR)的相互作用)的化合物纳米制剂。在某些实施方案中，本发明涉及将PCSK9抑制剂或拮抗剂例如SBC-115,418或其类似物(参见，例如，WO 2017/222953)肝靶向地递送至受试者的肝脏的组合物和相关方法。在某些实施方案中，提供了组合物，其包括疏水性纳米颗粒、附着或连接(例如，以共价方式)于每个纳米颗粒外部的肝靶向部分(参见，例如，US 9,682,085)以及包封在每个纳米颗粒中的至少一种PCSK9抑制剂或拮抗剂(例如，SBC-115,418)。纳米颗粒可以包括壳聚糖杂化纳米颗粒、胺改性聚-(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒(SLN)和/或其组合。肝靶向部分的实例包括甘草次酸(GA)、乳糖酸(LA)、海藻酸和/或其组合。PCSK9功能的小分子调节剂可在治疗上用于降低血液中的LDL-胆固醇水平，并且可以用于预防和/或治疗胆固醇、脂质和脂蛋白代谢紊乱，包括高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、导致动脉粥样硬化的血脂异常、动脉粥样硬化，和更通常的，心血管疾病(CVD)、糖尿病以及有高心血管风险的肥胖受试者。

背景技术

心血管疾病(CVD)是导致死亡的原因，而动脉粥样硬化是心血管疾病的首要原因。动脉粥样硬化是动脉的疾病并且导致与工业化国家的许多死亡相关的冠状动脉心脏疾病。现在已确定冠状动脉心脏疾病的几个危险因素，包括但不限于：血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、不良饮食习惯、缺乏运动和压力。血脂异常是血浆胆固醇(高胆固醇血症)和/或甘油三酯(TGs)的提高或低的高密度脂蛋白(HDL)水平，这促使动脉粥样硬化发病，这是一种被证实能够促进心血管疾病的代谢疾病。在血液中，胆固醇在脂蛋白颗粒中运送，其中，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)被认为是“坏的”胆固醇，而HDL-胆固醇(HDL-C)被称为“好的”胆固醇。由于胆固醇对动脉粥样硬化的影响，脂质和脂蛋白异常在一般人群中极为常见，并且被认为是心血管疾病的高度可改变的危险因素。尽管使用他汀类药物治疗(目前动脉粥样硬化的标准治疗方法)，但60-70％的心血管事件、心脏病发作和脑卒中仍有大量未满足的需求。此外，新的指南建议应该实现更低的LDL水平以保护高危患者免于过早患CVD(1)。

在PCSK9和胆固醇代谢之间的联系建立之后，很快就发现PCSK9基因中的选定突变引起常染色体显性高胆固醇血症(2)，这表明突变通过增加PCSK9的正常活动而赋予功能获得(gain-of-function)(3)。这通过野生型和突变PCSK9(S127R和F216L)在小鼠的肝脏中高水平地表达的实验得到支持；而且，据发现，接受野生型或突变PCSK9的小鼠的肝LDLR蛋白水平急剧下降(4，5)。未观察到LDLR mRNA水平的相关降低，表明无论突变还是野生型PCSK9的过表达通过转录后机制降低LDLR。