[发明专利]无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐

说明书

本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐，并且涉及用于获得其的方法。特别地，本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的氢富马酸盐，并且涉及用于获得其的方法。此外，本发明还涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的碱，并且涉及用于获得其的方法。本发明还涉及药物组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，包括难治性精神分裂症(TRS)。

技术领域

本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐，并且涉及用于获得其的方法。特别地，本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的氢富马酸盐，并且涉及用于获得其的方法。此外，本发明还涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的碱，并且涉及用于获得其的方法。本发明还涉及药物组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，包括难治性精神分裂症(TRS)。

背景技术

贯穿本申请，对各种出版物进行完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结合在本申请中，以便更加完整地描述本发明涉及的现有技术情况。

WO 9322293描述了1-哌嗪基-1,2-二氢茚化合物的取代的反式异构体以及如何制备此类化合物。WO 2012176066描述了氘代的具有式(I)的1-哌嗪基-3-苯基-茚满化合物

其中，R1-R10独立地选自氢或氘，其中R1-R10中的至少一个包含至少约50％的氘，或其药学上可接受的酸加成盐，其对中枢神经系统中的多巴胺D1和D2受体以及血清素5-HT2受体具有活性。具有式(I)的化合物可以通过WO 2012176066中描述的方法来制备，并且该专利还描述了用于制备具有式(I)的化合物的碱和各种盐的另外的步骤。

WO 2012176066进一步披露了包含具有式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物和药剂，并且涉及此类化合物在治疗中枢神经系统的疾病中的用途。具体而言，WO2012176066披露了化合物(Ia)

在化合物(Ia)中，八个氢原子已被氘原子(在结构中以“D”表示)同位素取代。与氢取代的形式相比，这种同位素取代减少了氘代化合物的代谢。然而，对于任何化合物的氢和氘代形式，大多数物理化学特性(例如结晶度、多晶型物选择、盐形式选择、在所有媒介物中的溶解度等)预期都是相似的(Gant,J.Med.Chem.[药物化学杂志]2014,57,3595-3611)。因此，预期所有具有式(I)的化合物，无论氘代位点的数目如何，都具有相似的物理化学特性。就具有式(I)的化合物的无定形形式的制备和稳定性而言，这种相似性也是预期的。

如上所述，同位素取代有助于减少代谢，并且因此，与完全氢取代的化合物相比，氘代化合物预计具有更高的生物利用度和更少的代谢物形成。预期这些特征允许对人施用较低剂量，即对整个身体例如肝脏的负担较小，并且允许可能的低频率给药。

WO 2012176066进一步披露了具有式(I)的化合物或包含具有式(I)的化合物的药物组合物在治疗精神病、其他涉及精神病症状的疾病、精神病障碍或表现出精神病症状的疾病(例如精神分裂症)中的用途。

由于没有很好地了解非典型抗精神病药的机制，因此很难设计回避与这些药物相关的副作用。具有式(I)的化合物有潜力适应这种未满足的对额外抗精神病治疗的需求，与现有治疗相比，其具有降低的副作用和/或改善的治疗特性。