[发明专利]作为Kv3钾通道激活剂的芳基磺酰基吡咯甲酰胺衍生物

说明书

本发明提供了激活Kv3钾通道的新颖的化合物。这些化合物具有结构(式I)，本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv3钾通道激活响应的障碍的用途。

技术领域

本发明涉及激活Kv3钾通道的新颖的化合物。本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物作为药物的用途。

背景技术

电压依赖性钾(Kv)通道响应于膜电位的变化引导钾离子(K⁺)跨过细胞膜，并且可以因此通过调节(增加或降低)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α亚基和四个β亚基缔合所形成的多聚体结构而存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个成孔环和一个电压感受器，并且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合体的特性以包括但不限于在通道的电生理学或生物物理学特性、表达水平或表达模式方面的改变。

已经鉴定了九种Kv通道α亚基家族并且称作Kv1至Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性、亚家族中同聚亚基和异聚亚基二者的形成以及与β亚基缔合的附加效应(Christie,25Clinical and ExperimentalPharmacology and Physiology[临床和实验药理学与生理学],1995,22,944-951)。

Kv3通道家族由Kv3.1(由KCNC1基因编码)和Kv3.2(由KCNC2基因编码)、Kv3.3(由KCNC3基因编码)和Kv3.4(由KCNC4基因编码)组成(Rudy和McBain,2001)。Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3主要表达于中枢神经系统(CNS)中，而Kv3.4表达模式还包括周围神经系统(PNS)和骨骼肌(Weiser等人,1994)。尽管Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道广泛地分布于脑(小脑、苍白球、丘脑下核、丘脑、听觉脑干、皮质和海马体)中，但它们的表达局限于能够触发短时程的动作电位(AP)并且保持高触发率的神经元群体，诸如快闪抑制性中间神经元(fast-spikinginhibitory interneurons)(Rudy和McBain,2001)。因此，Kv3通道展示出独特的生物物理学特性，使其区别于其他电压依赖性钾通道。Kv3通道在相对高的膜电位(正向大于-20mV)下开始打开并且展现出非常快的激活和失活动力学(Kazmareck和Zhang；2017)。这些特征确保快速复极化，并且使高频触发所需的后超极化的持续时间最小化，而不会影响随后的AP引发和高度。

在Kv3通道中，Kv3.1和Kv3.2特别富集于gaba能中间神经元，这些gaba能中间神经元包括小清蛋白(PV)和生长抑素中间神经元(SST)(Chow等人,1999)。已经显示，Kv3.2的遗传消除可增宽AP并且改变在此神经元群体中高频触发的能力(Lau等人,2000)。此外，这种遗传操纵增加了对惊厥的易感性。在缺乏Kv3.1和Kv3.3的小鼠中观察到相似的表型，证实了这些通道在癫痫中观察到的兴奋性/抑制性平衡中起着至关重要的作用。这在临床水平上得到了证实，因为已显示KCNC1(Kv3.1)基因内的若干个突变会导致人类中罕见形式的癫痫(Muona等人,2015；Oliver等人,2017)。因此，Kv3通道激活剂的正调节剂可以通过增加抑制性中间神经元的活性来恢复与癫痫相关的兴奋性/抑制性失衡。