[发明专利]疫苗接种及抗体生成平台

说明书

本发明基于用于疫苗接种和/或抗体生成的平台。本发明基于在锥体虫的变异体表面糖蛋白(VSG)的包被上展示小分子免疫原性化合物，当用作疫苗或用于抗体生成的免疫接种中时，其引起高效的免疫应答。本文公开的抗原颗粒可用于产生抗体或可以直接用作用于治疗各种医学病症的疫苗。最优选地本发明涉及对依赖性物质具有特异性的基于VSG的疫苗，其用于治疗在药物滥用期间的成瘾或避免不利事件。其他应用包括涉及用于治疗或预防癌症、传染性疾病、传染性神经系统变性疾病、非传染性疾病(例如某些神经系统变性疾病、过敏)以及任何病症的所公开的化合物和组合物的方法和用途、或需要由疫苗接种或抗体使用产生的免疫应答的工业用途。

技术领域

本发明基于疫苗接种和/或抗体生成的平台。本发明基于在锥体虫的变异体表面糖蛋白(VSG)的包覆上展示小分子免疫原性化合物，当用作疫苗或在免疫中用于产生抗体时，其导致高效的免疫应答。本文公开的抗原颗粒可用于产生抗体或可直接用作治疗各种医学病症的疫苗。最优选本发明涉及对依赖性物质具有特异性的基于VSG的疫苗，其用于治疗在药物滥用期间的成瘾或避免不利事件。其他应用包括涉及所公开的化合物和组合物的方法和用途，其用于治疗或预防癌症、传染性疾病、传染性神经系统变性疾病、非传染性疾病(例如某些神经系统变性疾病、过敏)以及任何需要由疫苗接种或抗体使用产生的免疫应答的病症或工业用途。

描述

药物的滥用和成瘾给个人及其家庭以及社会整体的医疗、社会和经济健康带来了重大问题。特别是在美国，处方阿片样止痛药如和的滥用已经达到了流行的程度，并且现在是严肃关注的公共健康危机。在其他地区(例如亚洲、非洲和中东)，曲马多的滥用正在迅速上升(UNODC World Drug Report 2017)。这些药物的相对可获得性、感知安全性以及医疗处方者对这些药物的过度处方影响了社会每个方面。

成瘾性的途径通常来自医学认可的疼痛管理施用；然而，对于相当一部分人口(估计为10％至15％)，这会很快导致成瘾，然后导致非法使用处方阿片样物质。特别令人关注的是青少年普遍流行非法使用这些药物，和迅速增加的急诊(在2009年达到120万；2010年DAWN报导)，以及由滥用造成的致命的用药过量(由用药过量造成的死亡在2017年估计为72000例，首次超过了由乳腺癌造成的死亡，并且看不到尽头)。目前，治疗方案仅限于康复治疗/脱瘾诊所中有监督的、经调节的控制戒断(例如，使用美沙酮或叔丁啡)。

洛克菲勒大学开发的用于治疗海洛因成瘾的美沙酮维持对嗜瘾疾病仍是最有效和最广泛使用的药物治疗(Dole等人，1966；Kreek，2000)。但是治疗通常需要数年并且保持率很差，首先增加了对附加选项和/或防止滥用的兴趣。

已出现的用于成瘾的一种方法是产生针对特定药物靶标的中和抗体的疫苗(Shen等人，2012)，其是针对可卡因探索最为广泛的(Fox等人，1996；Shen和Kosten，2011)以及对海洛因衍生物最近的(Pravetoni及其同事，2012、2017和2018)一种选择。免疫疗法治疗阿片样物质使用障碍(或至少防止用药过量)的想法基于以下概念：如果与载体蛋白缀合的药物可以引起长期的免疫应答，其中产生针对药物化学结构的抗体，则在使用者施用时循环抗体可以与药物结合，防止药物到达大脑的作用位点。

虽然理论上可以实现，实际上，这种方法存在关键问题：普遍缺乏产生针对小分子的中和抗体的有效方法。因此，产生针对小分子例如可卡因、尼古丁或氧可酮的常用方法(例如分子与载体蛋白如KLH和破伤风类毒素的缀合)不是特别有效(Kantak等人，2003)。已进入临床试验阶段的可卡因疫苗的开发结果是一个很好的例子(Martell等人，2009)。在2b临床试验阶段，缀合的可卡因作为半抗原引起免疫应答的能力因个体而异，并且仅38％的接种疫苗获得了有用的IgG水平，并且它们仅充分地阻断可卡因2个月。而且，在产生免疫应答的人中，产生的抗体的水平显示出相当大的可变性(Martell等人，2009)。