[发明专利]脂联素肽模拟物制剂

说明书

公开了在治疗应用中使用脂联素肽模拟物的组合物和方法。该组合物可包括肽(例如，D‑Asn‑Ile‑Pro‑Nva‑Leu‑Tyr‑D‑Ser‑Phe‑Ala‑D‑Ser‑NH2)、增溶剂、表面活性剂、缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇。组合物的渗透压可为260至330mOsm/kg，并且pH可为4.5至5.5。还公开了使用所述组合物治疗某些眼疾的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月24日提交的美国临时申请号62/749,861的优先权，其全部公开内容通过引用合并于此。

背景

公开了用于治疗眼部疾病的组合物。更具体地，公开了在治疗应用中使用脂联素肽模拟物的组合物和方法。

对于大多数患有干眼症和与炎症相关的眼部疾病的患者而言，有效的治疗选择很少。因此，高度迫切需要有效和安全的疗法。脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的蛋白质，且与炎症反应相关联。脂联素通过增加抗炎细胞因子IL-10和IL-1RA的水平和降低促炎蛋白IL-6、TNF-α和IFN-γ的水平来发挥免疫调节作用。在干眼实验模型中局部应用脂联素可减少眼表和泪腺的炎症。模拟脂联素蛋白活性或功能的低分子量(1-2kDa)肽化合物作为治疗方法，可用于治疗患有干眼症和与炎症相关的眼部疾病的患者。

然而，低分子量脂联素肽模拟物易于通过断裂、脱酰胺、氧化和水解而降解。因此，在开发用于这些小肽的制剂策略时面临的挑战需要理化变量的平衡，以使肽药物产品化学稳定化，从而允许在室温条件下正常使用和在冷藏条件下长期保存，溶解成与治疗相关的肽浓度，确保所得溶液无刺激性，并确保防止由于亲水序列的丢失/片段化而导致的肽聚集。

配制脂联素肽模拟物具有三个主要目的：(a)防止聚集，(b)最小化降解，以及(c)最小化刺激。肽的聚集行为是由于它们的高疏水性。在较高的pH值下，可能会发生肽的脱酰胺作用，这导致总的带正电肽转化为中性肽。由于此肽上其他氨基酸残基的疏水性，电荷不足会导致肽链微塌陷并导致沉淀。本发明的制剂解决了这些挑战。

发明内容

本发明的一个方面是一种组合物，其包含：治疗有效量的1kDa至2kDa的肽、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂和通常被认为是安全的缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇；其中，渗透压为260至330mOsm/kg，且pH为4.5至5.5。当包括硼酸和甘露醇时，硼酸通常可为总组合物的0.05％至1.0％，或0.05％至0.2％，且甘露醇通常可为总组合物的0.5％至5.0％，或2.0％至4.0％。

本发明的一个方面是一种组合物，其包括：治疗有效量的1kDa至2kDa的脂联素肽模拟物、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂、通常被认为是安全的缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇；其中，渗透压(osmolality)为260至330mOsm/kg，且pH为4.5至5.5。

本发明的一个方面是通过向患者施用组合物来治疗患者疾病的方法，所述组合物包含：治疗有效量的1kDa至2kDa的肽、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂、通常被认为是安全的缓冲剂、任选地硼酸和任选地甘露醇；其中，渗透压为260至330mOsm/kg，且pH为4.5至5.5。

本发明的一个方面是通过向患者施用组合物来治疗患者疾病的方法，所述组合物包含：治疗有效量的1kDa至2kDa的脂联素肽模拟物、通常被认为是安全的增溶剂、一种或多种通常被认为是安全的表面活性剂、通常被认为是安全的缓冲剂、任选的硼酸和任选的甘露醇；其中，渗透压为260至330mOsm/kg，且pH为4.5至5.5。

附图说明

图1示出了在试验兔的眼中使用本发明制剂的角膜染色结果。

图2示出了在试验兔的眼中使用本发明的制剂的泪膜破裂时间(TBUT)结果。