[发明专利]PPARδ激活剂

说明书

本发明提供一种以新型PPARδ(Peroxisome proliferator‑activatedreceptorδ)的激动剂作为有效成分的PPARδ激活剂以及以该PPARδ激活剂作为有效成分的运动耐受性改善剂。本发明为一种PPARδ激活剂以及运动耐受性改善剂，所述PPARδ激活剂以胍衍生物或双胍衍生物作为有效成分，激活PPARδ的转录活性；所述胍衍生物及所述双胍衍生物能够在胍基或双胍基与分别相当于构成PPARδ的配体结合口袋的内部表面的氨基酸残基中的人PPARδ的His413、His287、Thr253及Tyr437的氨基酸残基进行了氢键合的状态下嵌入所述配体结合口袋的内部；所述运动耐受性改善剂以所述任意PPARδ激活剂作为有效成分。

技术领域

本发明涉及一种过氧化物酶体增殖物激活受体δ(peroxisome proliferator-activated receptorδ：PPARδ)的激活剂(也称为活化剂)。

本申请基于2018年10月23日在日本所申请的日本特愿2018-199523号主张优先权，将其内容引用至本文中。

背景技术

PPAR为核激素受体超家族之一，是配体诱导性的转录因子。在哺乳动物中，PPAR具有α、γ、δ三个家族成员。PPARα将游离脂肪酸作为内源性配体，调节与脂肪分解相关的各种基因的表达，故而被作为高脂血症改善药物的靶点。PPARγ以长链脂肪酸及前列腺素等作为内源性配体，促进脂肪细胞的分化，被作为胰岛素增敏剂噻唑烷的靶物质。PPARδ在各种组织中广泛表达，但证明其生理活性的内源性配体尚属未知，因而一般将其看做孤儿受体(orphan receptor)(例如，参见非专利文献1)。PPARδ由具有配体非依赖性转录激活能力的N-末端结构域(N-terminal domain)、具有DNA结合区的锌指结构域(Zinc finger domain)以及具有配体依赖性转录激活能力的配体结合结构域(Ligand binding domain：LBD)构成。PPARδ的LBD的氨基酸序列与PPARα的LBD具有70％的同源性(序列同一性)，并与PPARγ的LBD具有68％的同源性(序列同一性)(例如，参见非专利文献2)。

近年来，有报道称PPARδ是对于控制脂质代谢、运输及堆积等至关重要的转录调节因子(例如，参见非专利文献3)，其作为开发代谢异常等的治疗药物等的分子靶点备受关注。报道了例如：通过PPARδ的激动剂的摄取可以提高诸如运动耐受性等运动诱导型的效果；以及将PPARδ的激动剂作为运动能力改善药物(例如，参见专利文献1及非专利文献4)。另外，通过并用AMPK(5'AMP-activated protein kinase)的激动剂与PPARδ的激动剂，被测试者的运动效果更为提高(例如，参见专利文献2及非专利文献4)。此外还报道了：通过给药PPARδ的激动剂，能够抑制对心肌病的发病起到重要作用的脂质诱发性内质网(ER)应激(例如，非专利文献5)；以及针对通过给药四氯化碳所诱导的肝纤维化症，可以得到护肝效果及抗纤维化效果(例如，非专利文献6)。

作为PPARδ的激动剂，具有例如以GW501516(CAS No.:317318-70-0)为代表的苯氧乙酸(phenoxyacetic acid)衍生物。苯氧乙酸衍生物的基本骨架为羧基(-COOH)上结合有非极性烃等长链状的疏水性基团的化学结构。对PPARδ及作为其激动剂的苯氧乙酸衍生物的复合物的结构进行分析，结果判断，PPARδ的配体结合口袋是由被称为臂I、II、III(armI、arm II、arm III)的三个隧道形状的空腔构成的Y字型的口袋(例如，参见非专利文献7及8)。作为PPARδ的激动剂，还开发了诸如GW2331(CAS No.:190844-95-2)那样具有分支疏水性基团而成的骨架的药剂。

另一方面，二甲双胍(Metformin)为缩二胍(biguanide)类药剂的一种，被广泛用作口服糖尿病治疗药物。已知二甲双胍通过激活AMPK来控制骨骼肌中糖摄入的亢进及肝脏中的脂肪酸β氧化(例如，非专利文献9)。另外还报道了：在肝脏中抑制线粒体的Glycerophosphate dehydrogenase而限制糖原异生，进而降低血糖(例如，非专利文献10)。

现有技术文献