[发明专利]用于预防或降低短暂性脑缺血发作发病率的组合物及方法

说明书

一种用于在有发生中风风险的个体中预防或降低短暂性脑缺血发作的发病率的组合物及方法，包括向所述个体口服施用预防有效量的包括能够穿透血脑屏障的ASIC1a抑制剂的医药组合物。在所公开方法中所使用的优选ASIC1a抑制剂包括阿米洛利及阿米洛利类似物。

相关申请的交叉参考

本申请主张于2018年8月28日提出申请的美国申请第16/114,815号的优先权。所有上述申请的全部内容均以引用方式并入本文。

技术领域

本申请涉及神经学及心脏学领域。特别是，本申请涉及用于预防或降低个体TIA发病率及神经损伤的包括ASIC1a抑制剂的组合物。

背景技术

短暂性脑缺血发作(“transient ischemic attack；TIA”或“小卒中(ministroke)”)是暂时性神经功能障碍的急性发作，通常持续不到1小时(有时长达24小时)。TIA是由组织的氧流量短暂中断或血液供应短暂紊乱引起的，通常是因不伴有梗死的血凝块阻塞。当症状持续时间较长并伴有梗死时，所述功能障碍归类为中风。

尽管TIA的经典定义包括症状持续长达24小时，但神经影像方面的进展表明，许多此类病例表现为症状消退的轻微卒中，而非真正的TIA。因此，美国心脏协会(AmericanHeart Association)及美国中风协会(American Stroke Association；ASA)认可TIA的基于组织的定义(即，局灶性脑缺血发作而非急性梗死)而非基于时间的定义。

TIA最常见的原因是栓子(血凝块)阻塞了大脑(其次是脊髓及视网膜)中的动脉。通常，血凝块是由两条颈动脉之一中的动脉粥样硬化斑块导致，或者，血凝块是来自心脏，例如房颤(artrial fibrillation；AFIB)患者。TIA的症状通常包括暂时性黑朦(视觉丧失)、失语症(讲话困难)、轻偏瘫(一侧肢体无力)及/或感觉异常(麻木)。

TIA通常被认为是中风临近的警告。TIA的识别很重要，因为后续中风的发病率在接下来的7天内高达11％，在接下来的5年内高达24-29％。然而，高达80％的TIA后中风是可预防的。因此，早期诊断及治疗至关重要。

根据美国中风协会(ASA)的现行指南，风险因素包括不可改变的因素(年龄、性别、种族及显著的家族史)；可改变的因素(体重、高血压、不健康的脂质分布、大脑微出血、心血管疾病，包括冠状动脉疾病、心肌梗死、外周动脉疾病、瓣膜病、房颤、房扑；糖尿病；及生活方式选择(吸烟、饮酒、使用非法药物、不健康的饮食/营养不良以及缺乏运动)。

房颤(AFIB)及房扑(atrial flutter；AFL)患者发生TIA及中风的风险更高。AFIB影响北美约230万人，欧洲联盟约450万人，且由于人口老龄化，AFIB正成为一个日益严重的公共卫生问题。AFIB是指心脏的上腔以不协调及无组织的方式搏动，导致非常不规则且快速的节律(即，心跳不规则)。当未完全泵出心腔时，血液会聚集并凝结。如果心房中形成血凝块，且所述血凝块离开心脏并阻塞大脑中的动脉，则会导致TIA或中风。结果，约15％的中风是由AFIB引起的。

AFL是一种常见的心律失常，类似于AFIB，是最常见的心律失常。这两种疾病均为室上性(心室以上)心动过速(快速心跳)的类型。在AFIB中，心脏跳动很快，没有规律或节律。相比之下，在AFL中，心脏的上腔(心房)搏动异常快，但有规律，导致心房肌收缩快于下腔(心室)并与之不同步。AFL患者在心电图(electrocardiogram；ECG)(一种用于诊断异常心律的检查)上表现出明显的“锯齿”模式。

如果不进行治疗，AFIB及AFL的副作用可能会危及生命。随着血液在心脏中聚集(AFIB)或移动更慢(AFL)，更有可能形成血凝块。如果血凝块被泵出心脏，它可能会移动到大脑、脊髓或视网膜，从而导致TIA或中风。