[发明专利]光学活性的1-环丙基烷基-1-胺的可放大合成

说明书

本发明提供了一种新的可放大的用于制备非外消旋1‑环丙基烷基‑1‑胺，例如(S)‑1‑环丙基乙‑1‑胺的合成方法。所述方法使用廉价的起始材料(诸如环丙基甲基酮和S‑(‑)‑α‑苯基乙胺)并且非常适合于大规模工业过程。

技术领域

本申请涉及一种合成作为制备经取代的吡嗪酮的结构单元的1-环丙基乙基-1-胺的方法。这些经取代的吡嗪酮可以用于制备含有经取代的吡嗪酮环体系的药物活性化合物。

背景技术

环丙基烷基胺可以通过文献中已知的方法制备，并且通过调整文献中已知的方法而转化为经取代的吡嗪酮。然后，这些经取代的吡嗪酮化合物可以用于制备含有吡嗪酮环的药物活性化合物，诸如RORγ调节剂。这些RORγ调节剂可用于治疗由此途径介导的多种疾病和障碍。可以治疗的疾病包括但不限于银屑病和其他炎性疾病。美国专利号9242989、WO 2017/058831或WO2017/127375中公开了含有经取代的吡嗪酮环的RORγ调节剂的制备。

文献中已描述了制备非外消旋1-环丙基乙基-1-胺的各种合成路线：

通过过渡金属的不对称催化：

Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1399-1403提供了使用Ir催化剂合成对甲氧基苯基(PMP)保护的环丙基乙胺的路线。所提出的路线使用相对高的Ir催化剂负载量(5mol％和10mol％的双萘基配体)

Org.Lett.2009,11,4204-4207公开了使用(昂贵的)金催化剂从环丙基炔烃开始产生PMP保护的环丙基乙胺的路线。进一步去除PMP保护基团似乎并非没有问题，并且氧化裂解会导致醌的形成。

从环丙基前体的手性拆分：

J.Med.Chem.2011,54,7334-7349和WO 2009/075830公开了从环丙基醛和手性亚磺酰胺开始的路线。类似地，US 62/482,250公开了从环丙烷甲醛提供(S)-1-环丙基乙-1-胺盐酸盐的反应序列，总产率为76％。然而，鉴于较大规模的生产，使用低温格氏反应和通过快速色谱法的纯化是缺点。

发明内容

本发明提供了一种针对非外消旋1-环丙基烷基-1-胺的新路线。所述合成是可放大的并且使用廉价的起始材料(诸如环丙基甲基酮和S-(-)-α-苯基乙胺)。根据本发明的路线非常适合于制造非外消旋1-环丙基乙-1-胺，例如(S)-1-环丙基乙-1-胺的大规模工业过程。

具体实施方式

在第一方面，本发明提供了一种用于制备式I的非外消旋1-环丙基烷基-1-胺，例如(S)-1-环丙基烷基-1-胺的方法

其包括使式II的化合物

与式III的化合物反应

其中R¹和R²独立地是C₁-C₆-烷基。

在另一方面，所述用于制备式I的1-环丙基烷基-1-胺的方法包括以下步骤：i)将式II的化合物与式III的化合物缩合以形成式INT1的亚胺，ii)还原成相应的式INT2的仲胺，以及iii)脱苄基成所述式I的伯胺。

步骤i)的优选反应条件包括在合适的溶剂中使用路易斯酸。

可用于反应步骤i)的溶剂的例子包括甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、THF、2-MeTHF、和乙酸异丙酯或其混合物。优选的溶剂是异丙醇、甲苯、庚烷、THF和2-MeTHF或其混合物。在更具体的方面，所述溶剂是THF。