[发明专利]用作神经保护剂的醌还原酶2抑制剂

说明书

根据一些实施方案本发明提供了一种在有需要的对象中治疗急性神经损伤的方法，包括向所述对象施用式I或式II的化合物。还提供了一种在有需要的对象中治疗血管性痴呆的方法，包括向所述对象施用式I或式II的化合物。还提供了一种在有需要的对象中治疗中枢神经系统狼疮的方法，包括向所述对象施用式I或式II的化合物。

背景技术

以氯喹（CQ）和羟基氯喹（HQ）为原型的氨基喹啉类是最初被开发用于治疗疟疾的醌还原酶2（QR2）抑制剂，但后来被发现对其他适应症有治疗效果，包括，尤其是，自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）。Singer等人，Update onimmunosuppressive therapy, Curr. Opin. Rheumatol. 1998, 10:169-173；Wallace，The use of chloroquine and hydroxychloroquine for non-infectious conditionsother than rheumatoid arthritis or lupus: a crucial review, Lupus 1996, 5Suppl 1:S59-64。对于SLE和RA，氨基喹啉类是一线疗法的主要药物，且常与其他药物组合使用。氨基喹啉类不仅改善SLE和RA的病征和症状，而且对脂质代谢有有益的效果，并减少血栓的发生。在患有炎症性或糜烂性骨关节炎的患者中观察到类似的益处。当用作移植物抗宿主病、癌症和HIV的辅助疗法时也显示了功效。Savarino等人，Effects ofchloroquine on viral infections: an old drug against today's diseasesLancet Infect. Dis. 2003, 3(11):722-7；Savarino等人，Risks and benefits ofchloroquine use in anticancer strategies, Lancet Oncol. 2006, 7(10):792-3；Sotelo等人，Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastomamultiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Ann.Intern. Med. 2006, 144(5):337-43。

氯喹（CQ）在神经保护中的潜力以前已经在卒中、兴奋性毒性和外伤性损伤的临床前模型中进行过研究，但其治疗机制仍不清楚。在永久性MCA闭塞模型中，CQ显著限制了向脑中损伤部位的小胶质细胞和PMN迁移，减少了反应性星形细胞胶质化和新生血管形成，且减少了60%的卒中量。Giulian等人，The role of mononuclear phagocytes in woundhealing after traumatic injury to adult mammalian brain, J. Neurosci. 1989,9:4416-4429； Ivanova等人，Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation:identification of enzymatically formed 3-aminopropanal as an endogenousmediator of neuronal and glial cell death, J. Exp. Med. 1998, 188:327-340。CQ还响应各种刺激在体外通过小胶质细胞减少了细胞因子的生成。Giulian，Microglia andthe immune pathology of Alzheimer disease, Am. J. Hum. Genet. 1999, 65:13-18。

由于一些疟疾对CQ耐药，还考察了衍生化合物。例如，Ware 等人的US 2006/0074105描述了某些喹啉和喹唑啉衍生物，据说其在治疗疟疾和自身免疫性疾病中有用。