[发明专利]提供药物微贮库的接触转移的管腔内可扩张导管的涂层

说明书

公开了一种用于导管可扩张部分的涂层，其包括亲脂性基质和分散在亲脂性基质中的多个微贮库。所述多个微贮库包含活性剂。还公开了涂层制剂和形成涂层的方法。还提供了一种在可扩张部分上包含涂层的导管和一种用于治疗病况的方法。

技术领域

本公开涉及经由可扩张导管的药物递送的领域。

背景技术

球囊血管成形术是一种通过物理扩张动脉粥样硬化、病变血管中的管腔直径减小或狭窄的区域来治疗血管疾病的已建立的方法。典型地，采用可在循环系统内前进到病变区域的导管进行血管成形术。导管具有位于远端的被充气以使狭窄区域膨胀和扩张的球囊。在很多情况下，诸如在冠状动脉中，也在球囊外部之上安装支架。球囊在动脉粥样硬化区域扩张，放气和移除球囊后，支架留在原处以保持扩张管腔的通畅性。

为了实现血管处理区域的物理扩充，高压球囊充气期间对血管壁的组织施加了很大的力。这种物理扩张导致血管的损伤，包括内皮细胞破坏、内弹性膜破裂和血管中膜的剥离。损伤也常常延伸到外动脉外膜中。血管的生物反应在第0天到第3天期间进展经过血栓形成阶段，包括血小板活化和粘附以及血栓形成。在第3天到第8天期间，血栓形成阶段之后是细胞招募阶段，包括炎性细胞、巨噬细胞和淋巴细胞渗透至血管损伤位点。在第8天到第14天期间，从炎性细胞释放的生长因子和细胞因子导致增殖阶段，其中血管中膜中的休眠平滑肌细胞受激增殖。随后，增殖的平滑肌细胞向内膜和管腔中的损伤引起的血栓的迁移导致新生内膜增生，即再狭窄的主要成分。尽管细胞增殖在14天之后停止，但由损伤部位的平滑肌细胞继续产生的细胞外基质不断增大新生内膜增生和再狭窄的程度。再狭窄有效逆转扩张治疗并且潜在地对患者产生严重威胁。人类临床研究已证实再狭窄通常在球囊血管成形术之后1到3个月内发生，并且再狭窄典型地在约3个月时到达最高点。

尽管球囊血管成形术在病变血管中提供急需的血流量增加，但由于相关机械损伤，再狭窄是固有的。减少再狭窄反应的一个策略是联合球囊扩张治疗将药物释放到血管中以抵消炎性反应和愈合反应。方法包括使用诸如紫杉醇和西罗莫司(雷帕霉素)的药物涂覆球囊，这限制细胞增殖。在球囊与血管管腔表面接触期间，人们认为使用赋形剂涂层促进药物转移至血管损伤部位。这些方法试图在球囊扩张后在血管壁中提供足以降低细胞增殖所致的再狭窄同时足够低以最小化对血管的毒性(可能导致血管的损伤或损害)的药物浓度。人们认为，期望的是保持有效的药物浓度足够长的时间以最小化再狭窄。

在实践中，通过本领域描述的药物涂覆球囊对血管壁的组织进行药物递送受到可放置球囊与血管接触的短时段的限制。典型地，将血管成形术期间的球囊充气进行约30至约120秒以限制心肌缺血和潜在的患者并发症与不适。对于抗肿瘤药紫杉醇而言，这些短的球囊充气和药物递送时间可能是足够的，紫杉醇已被证实在几分钟的暴露时间之后抑制动物中的新生内膜形成。然而，为了提供最大的治疗效果并且最小化对血管的潜在高剂量毒性，期望在延长的时段内对血管提供药物递送，理想的是长于球囊充气的持续时间。此外，诸如西罗莫司及其类似物的药物既具有抗增殖活性又具有抗炎活性，如果在延长的时间内递送，它们可提供超出再狭窄的急性期的益处。

本领域描述的很多药物涂覆球囊使用高初始水平的活性剂和多重治疗以产生高初始浓度，但随后浓度迅速下降。这是不期望的，因为装置上的大部分活性剂随着可能的栓塞颗粒进入血流或者通过扩散离开治疗部位而损失。

本领域描述的很多药物涂层包括亲水性聚合物和赋形剂或在体温下是液体的赋形剂。这种亲水性涂层制剂提供了用于疏水性药物颗粒的亲水性基质，并且在转移药物至血管壁时可能有效。然而，在操纵球囊至治疗部位期间或者在转移药物涂层至血管表面之后，这种涂层不提供被血液洗除的足够抗力。

发明内容

一些实施方案提供了用于导管的可扩张部分的涂层，其包括疏水性基质和分散相，其中分散相包含分散在疏水性基质中的多个微贮库(micro-reservoir)，其中多个微贮库包含与生物可降解或生物可溶蚀聚合物混合或分散在第一生物可降解或生物可溶蚀聚合物中的第一活性剂。一些实施方案提供了其中分散相包含分散在疏水性基质中的多个微贮库的涂层，其中多个微贮库中的一些包含第一活性剂和第一生物可降解或生物可溶蚀的聚合物。