[发明专利]KRAS G12C抑制剂

说明书

本发明提供下述式I的化合物其中R1、R2和m如本文中所描述，式I的化合物的药学上可接受的盐；和使用这些化合物和盐用于治疗患者的癌症的方法。

本发明涉及新型2-氨基苯并噻唑化合物和其药学上可接受的盐、包括2-氨基苯并噻唑化合物和盐的药物组合物、以及使用所述化合物和盐以治疗癌症（诸如肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌或食道癌）的方法。本发明还包括新型2-氨基苯并噻唑化合物与CDK4和CDK6抑制剂玻玛西尼(abemaciclib)、EGFR小分子抑制剂、EGFR单克隆抗体西妥昔单抗、抗-PD-1抗体或抗-PDL-1抗体的组合产品。

MAPK/ERK信号通路将细胞外刺激传递至细胞核，从而调节包括细胞增殖、分化和凋亡在内的多种细胞响应。KRas蛋白是MAPK/ERK信号通路的起始因子，并且发挥负责诱导细胞分裂的开关的作用。在其非激活状态，KRas结合二磷酸鸟苷(GDP)，有效地发送负信号以抑制细胞分裂。响应细胞外信号，KRas被变构激活，允许GDP的核苷酸交换为三磷酸鸟苷(GTP)。在其GTP结合激活状态下，KRas招募并激活蛋白质，所述蛋白质对生长因子诱导的信号传导的传播以及其他细胞信号传导受体是必需的。KRas-GTP招募的蛋白质的实例是c-Raf和PI3-激酶。KRas作为一种GTP酶，将被结合的GTP转换回GDP，从而使其自身回到非激活状态，并再次传播信号以抑制细胞分裂。KRas功能突变增益表现出GTP结合度增加和将GTP转化为GDP的能力下降。结果是MAPK/ERK信号增加，促进癌细胞生长。密码子12的KRas错义突变是最常见的突变，并且会显著降低GTP酶（GTPase）活性。

已在约30%的人类癌症中鉴定出致癌性KRas突变，并已证明可激活多种下游信号通路。尽管KRas突变很普遍，但它一直是困难的治疗靶点。（Cox, A.D. Drugging the Undruggable RAS: Mission Possible Nat. Rev. Drug Disc. 2014, 13, 828-851；Pylayeva-Gupta, y等人 RAS Oncogenes: Weaving a Tumorigenic Web. Nat. Rev.Cancer 2011, 11, 761-774）。

WO2015/054572 和WO2016/164675公开了能够结合于KRas G12C的某些喹唑啉衍生物。WO2016/044772还公开了使用这样的喹唑啉衍生物的方法。

仍然需要提供替代的小分子KRas抑制剂。特别是，需要提供更有效的可口服递送的KRas抑制剂，其可用于治疗癌症。更具体地，需要提供特异性抑制KRas GTP活性的小分子抑制剂。还需要提供在相同或降低的KRas抑制活性下表现出更大疗效的小分子KRas抑制剂。此外，希望提供表现出更好的药代动力学/药效学特性的KRas抑制剂。还需要提供更有效的KRas抑制剂，其表现出疗效增加、不良反应减少或最小化。本发明通过提供新型KRas抑制剂解决了一种或多种这些需要。

本发明提供式I的化合物：

其中m是0-2；各R1是F；和R2选自：H、F和Cl；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，R2是F。在另一个实施方案中，R2是Cl。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。在另一个实施方案中，式I的化合物以游离碱形式提供。在又另一个实施方案中，式I的化合物以药学上可接受的盐形式提供。

本发明还提供选自下述式II-VII中任一者的化合物：

或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式II-VII的化合物以药学上可接受的盐形式提供。

本发明还提供选自式II、V和VI中任一者的化合物：