[发明专利]取代苯并氧杂硼杂环戊烯的固体形式和其组合物

说明书

本发明涉及取代的苯并氧杂硼杂环戊烯化合物的固体形式，特别是式I的化合物的结晶形式，包含式(I)的化合物的结晶形式的组合物，及其使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月18日提交的美国临时申请序列号62/719,632的权益，所述申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及取代的苯并氧杂硼杂环戊烯化合物的固体形式，特别是式(I)的化合物的结晶形式，

包含式(I)的化合物的结晶形式的组合物及其使用方法。

背景技术

由于强力有效和不可预测的生物学性质，硼是元素周期表中独特的且经常被误解的元素。由于不能制备纯硼，特别是其结晶形式的纯硼，硼化学领域中的最初创新受到损害。只有最近，有机金属化学家才对硼进行了探索，以在人/动物健康和农业范围内获得新的和有用的应用。例如，经证明，含硼分子诸如氧杂硼杂环戊烯和苯并氧杂硼杂环戊烯可用作抗微生物剂(参见WO 2016/128949、美国专利号9,617,285和WO 2016/164589)。然而，含硼化合物的双重性质使其活性处于从高毒性到异常良性的较宽的连续范围内。

虽然以硼酸形式使用硼的在农业中的应用是众所周知的，但是对既安全又有效的含硼的更复杂分子的构建和表征的探索较少。在植物健康领域中，真菌、细菌、昆虫和线虫植物病原体导致很多疾病、病症和其他问题，包括但不限于锈病、斑点、霜霉病、稻瘟病、斑纹病、条纹、腐烂、黑穗病、致病线虫、欧文氏菌、昆虫和影响所有作物的许多其他问题，导致了大量损失。对抗击这些不同病原体的新化学的需求是巨大的。

虽然已经被证明苯并氧杂硼杂环戊烯化合物在农业中的应用是有益的，但是需要替代的或改进的制剂以及它们的使用方法来克服目前方法的局限性。

此外，硼与其他分子共价键合的能力使其既有吸引力又难以使用。苯并氧杂硼杂环戊烯的电荷和几何结构在中性三角平面状态和离子四面体状态之间处于动态平衡(如方案1所示)，这可以根据苯并氧杂硼杂环戊烯所处的具体环境而剧烈变化。

此外，在苯并氧杂硼杂环戊烯的硼原子上的路易斯酸空p-轨道使得与传统的有机分子相比苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的配制不可预测和较为困难。这一路易斯酸中心容易以预料不到的方式与制剂组分(溶剂、表面活性剂和助剂)相互作用。苯并氧杂硼杂环戊烯的状态或制剂组分与苯并氧杂硼杂环戊烯的相互作用也可对生物学效力具有剧烈的影响。因此，苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的配制需要以前在传统不含硼的制剂的配制中没有考虑过的新方法和考虑因素，无论是农业的还是其他的。此外，由于诸如pKa、pH和溶解度的问题，这些化合物的配制可能是费力的。这些组合的特征使得苯并氧杂硼杂环戊烯化合物的配制成为不可预测且具有挑战性的尝试。

苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的固体形式给苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的配制增加了附加层面的复杂性。当存在多种固体形式时，为制剂开发而选择的固体形式可能是关键的。固体形式具有相同的化学式，但三维结构不同。另外，它们各自的物理化学性质可以剧烈变化，所述物理化学性质包括晶体形状、硬度、颜色、熔点、吸水性、密度、溶解度、溶出、溶出速率、悬浮率、热力学稳定性、机械稳定性、物理和化学稳定性、熔融行为、溶出速率和生物利用度。

生理化学性质的这种变化可对开发活性成分和/或配制活性成分产生剧烈影响；通过选择正确的固体形式，可以实现例如更好的加工条件、改善的溶出曲线、增加的稳定性和增加的保质期。例如，对于一些制剂类型诸如混悬剂浓缩物，选择正确的固体形式是关键的；较不稳定的形式的重结晶会影响配制产品的性质，导致产品不能使用。另外，固体形式的变化也可以通过提高生物利用度而允许较低的有效使用率(即，可以降低杀真菌有效量)。或者，使用其他固体形式可能导致不能产生有效的制剂。