[发明专利]1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成

说明书

本发明提供了一种制备1,4‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑酮及其类似物的方法，所述方法可用于制备包括用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病的药物化合物。还提供了该方法中的化学中间体。

相关应用

本申请要求于2018年8月24日提交的美国临时申请第 62/722,675号的权益。该申请的全部内容通过引用结合于此。

发明领域

本发明提供了一种制备1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮及其类似物的方法，所述方法可用于制备包括用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病的某些药物化合物。还提供了该方法中的化学中间体。

背景技术

由塔瓦雷斯(Tavares)和斯特鲁姆(Strum)提交并转让给G1治疗公司的第8,822,683、8,598,197、8,598,186、8,691,830、8,829,102、 8,822,683、9,102,682、9,499,564、9,481,591和9,260,442号美国专利描述了包括螺环核心的化合物。具体而言，这些专利描述了一类 N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括下式的抑制剂(具有其中定义的变量)：

转让给G1治疗公司的第9,464,092、9,487,530、9,527,857号美国专利描述了此类化合物治疗癌症的用途。

上面引用的专利使用了多步骤方法，其中螺环核心在该方法的后期通过分子内环化形成。该方法从可商购的(1-(氨基甲基)环己基) 氨基甲酸叔丁酯开始，并使用了几个保护和脱保护步骤来控制整个合成过程中两个氨基的选择性。环化后，通过亲核芳族取代反应添加所需的杂芳基。此方法显示在下面的方案1中。

方案1.N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的先前合成

PCT申请WO2018/005865中公开了另一种合成N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的方法。该方法提供了相对于先前方法的一些改进，包括使用1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮作为中间体。

1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

'865申请还提供了一种合成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的方法。该方法从市售的环己酮分六步得到1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 酮。该方法总结在方案2中。

方案2.1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的先前合成

仍然需要具有更高收率、需要更少和/或更温和的化学反应和/ 或具有更少步骤来合成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的方法。

发明内容

已经发现，可以在两锅法中由环己酮有利地制备1,4-二氮杂螺 [5.5]十一烷-3-酮和结构类似物(下面的式II和式IV)。在第一锅中，环己酮与硝基甲烷反应生成1-(硝基甲基)环己-1-醇，然后失水以生成(硝基亚甲基)环己烷。然后将甘氨酸烷基酯加到(硝基亚甲基)环己烷中以生成(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸烷基酯。然后在第二锅中，将(1-(硝基甲基)环己基)甘氨酸酯的硝基转化为氨基，以生成(1-(氨基甲基)环己基)甘氨酸甲酯。然后除去烷基以生成(1-(氨基甲基)环己基) 甘氨酸。然后，该化合物在内部环化以生成1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷 -3-酮。在一个实施方案中，环化在不存在水解的情况下发生。该合成顺序在下面的方案3中显示。

方案3.制备1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的改进的合成路线