[发明专利]CSF-1R抗体制剂

说明书

本发明涉及一种稳定的液体药物制剂，所述液体药物制剂包含40mg/mL至200mg/mL抗CSF‑1R的抗体、0.01％(w/v)至0.1％(w/v)表面活性剂、5mM至100mM缓冲剂以及10mM至500mM至少一种稳定剂；pH值在4.5至7.0的范围内。

技术领域

本发明涉及抗CSF-1R的抗体分子的制剂、制备所述制剂的方法以及该制剂的用途。

背景技术

人CSF-1受体(CSF-1R；集落刺激因子1受体；别名：M-CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子1受体，Fms原癌基因，c-fms，SEQ ID NO：13)自1986年起为人们所知(Coussens，L.，等人，Nature 320(1986)277-280)。CSF-1R是CSF-1(集落刺激因子1，也称为M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子)的受体，并且介导该细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.等人，Cell 41(1985)665-676)。Roussel，M.F.等人(Nature 325(1987)549-552)首次报道了集落刺激因子-1受体(CSF-1R)(也称为c-fms)的克隆。该论文表明，CSF-1R具有转化潜能，具体取决于蛋白质C端尾部的变化，包括与Cbl结合的抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，从而调节受体的下调(Lee，P.S.等人，Embo J.18(1999)3616-3628)。研究人员还鉴定出称为白细胞介素-34(IL-34)的CSF-1R的第二种配体(Lin，H.等人，Science 320(2008)807-811)。

集落刺激因子1(CSF-1)及其受体CSF-1R调节巨噬细胞及其前体的迁移、分化和存活。CSF-1R是生长因子受体的受体蛋白酪氨酸激酶(rPTK)家族的成员，其中包括多种已知的原癌基因。软组织的弥漫型腱鞘巨细胞肿瘤(TGCT)(又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎[PVNS])是一种罕见的影响大关节的增生性疾病，其特征在于CSF-1的过表达。在大多数TGCT患者中，涉及CSF-1编码基因的染色体易位导致滑膜内层细胞过表达该细胞因子。这导致表达CSF-1R的细胞的大量募集，这些细胞主要是形成主体肿瘤性肿块的非恶性单核和多核细胞。边缘切除或完全滑膜切除术仍然是TGCT的治疗选择，但是由于局部破坏性和复发性肿瘤的生长，该病症有时需要进行肢体切除手术。Emactuzumab是抗CSF-1R的抗体，已被证明可成功治疗该罕见病(Cassier，P.等人，Lancet Oncol.16(2015)949-956)。

CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞向巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移和存活。CSF-1R的活化由其配体CSF-1(M-CSF)和IL-34介导。CSF-1(M-CSF)与CSF-1R的结合通过酪氨酸磷酸化诱导同型二聚体的形成和激酶的活化(Li，W.等人，EMBO Journal.10(1991)277-288；Stanley，E.R.等人，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。

生物活性同型二聚体CSF-1在CSF-1受体(CSF-1R-ECD)的细胞外结构域的亚结构域D1至D3内与CSF-1R结合。CSF-1R-ECD包含五个免疫球蛋白样亚结构域(指定为D1至D5)。细胞外结构域(CSF-1R-ECD)的亚结构域D4至D5不参与CSF-1结合(Wang，Z.等人，Molecularand Cellular Biology 13(1993)5348-5359)。亚结构域D4参与二聚化(Yeung，Y-G.等人，MolecularCellular Proteomics 2(2003)1143-1155；Pixley，F.J.等人，Trends CellBiol 14(2004)628-638)。WO 2011/070024 A1中描述了与SEQ ID NO：11的人CSF-1R片段delD4(一种人CSF-1R片段，其中缺失人CSF-1R-ECD的D4亚结构域)结合的抗体。这些抗体通过其位于D4和D5内的表位阻断受体二聚化界面，因此是唯一的。其中一种抗体是Emactuzumab或RG7155。该抗体的CDR和VH/VL序列如本文所公开。