[发明专利]治疗原发性硬化性胆管炎的方法

说明书

本发明涉及SGLT2抑制剂(依碳酸瑞格列净)的药物组合物治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的用途。与本发明有关的方法和组合物可以改善或维持原发性硬化性胆管炎症状的临床结果，例如腹水聚集、肝性脑病、静脉曲张发展、黄疸、静脉曲张破裂出血、胆管癌、肝细胞癌、肝硬化迹象和结直肠癌。

技术领域

本发明涉及与给药依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)以治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)有关的组合物和方法。

背景技术

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种严重的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是自身免疫介导的进行性胆管破坏，尽管在某些患者中长时间内可能不会出现与原发性硬化性胆管炎相关的症状，但最终会导致肝硬化及其并发症的发生。缓解和复发是疾病进程的特征。虽然原发性硬化性胆管炎的病因尚不清楚，但是人们相信对胆管的损害是通过以下一种或多种遗传异常所引起的：免疫调节、病毒感染、肠道细菌毒素、门静脉系统细菌感染、缺血性血管损伤和和肠道细菌产生的毒性胆汁酸。一种特殊的免疫调节异常即高IgM综合征会增加罹患原发性硬化性胆管炎的风险，这种疾病的特征是免疫球蛋白类别转换不足而导致IgG和IgA缺乏。大多数原发性硬化性胆管炎患者还有潜在的炎症性肠病(“IFB”)发生风险，通常是溃疡性结肠炎(“UC”)或克罗恩氏病。在上述患有炎症性肠病的原发性硬化性胆管炎患者中，溃疡性结肠炎占85％，克罗恩氏病占15％。总体而言，所有溃疡性结肠炎患者中有2.5-7.5％患有原发性硬化性胆管炎。原发性硬化性胆管炎患者罹患胆管癌的风险也增加，10-15％的原发性硬化性胆管炎患者人群最终可发展为该疾病。原发性硬化性胆管炎的发病机理尚不明确，但其常发生于人类溃疡性结肠炎患者的并发症中，这提示其致病机理有些重叠。

无论有无症状，原发性硬化性胆管炎通常通过对肝脏生化的初步评估来诊断，并通过胆管造影术(通常是磁共振胆胰管造影术或内窥镜逆行胰胆管造影术(“ERCP”))来进行确认。在大多数原发性硬化性胆管炎患者中碱性磷酸酶(“ALP”)活性升高较常见，与胆汁淤积一致。在原发性硬化性胆管炎患者中，谷丙转氨酶(“ALT”)和γ-谷氨酰转移酶(“GGT”)也通常升高，但并非在所有情况下都升高。胆红素水平在原发性硬化性胆管炎早期通常是正常的，但随着疾病的进展而增加。原发性硬化性胆管炎患者从有症状开始，根据诊断时的疾病阶段，诊断时的平均年龄约为40岁，并且原发性硬化性胆管炎患者的中位生存时间估计为8至12岁。涉及胆汁系统的并发症很常见，包括胆管炎、导管狭窄和胆结石，这两者可能都需要频繁进行内镜检查或手术干预治疗。恶性肿瘤的发展也常常使原发性硬化性胆管炎情况复杂化，其中胆管癌最常见。

在器官水平而言，原发性硬化性胆管炎是肝脏慢性纤维化炎症过程，导致胆汁系统的破坏和胆汁性肝硬化。在超过80％的患者中，胆管狭窄位于肝内和肝外导管中，其中约10％的患者只有肝内狭窄，而不到5％的患者只有肝外狭窄。在原发性硬化性胆管炎人群中，最具特征的组织学发现是小叶间胆管同心圆性洋葱皮样纤维化，这可在炎症存在或不存在的情况下发生。虽然经典的洋葱皮样纤维化是原发性硬化性胆管炎的病理学特征，但在原发性硬化性胆管炎患者，尤其是儿童患者中，这些病变并不常见。原发性硬化性胆管炎患者的其他常见组织学发现包括胆管增生或减退或小叶间胆管缺失(“小管减少症”)，胆管上皮变性，单核细胞和中性粒细胞弥漫性汇管区浸润，无玫瑰结形成的碎片状坏死，胆汁淤积和脂肪变化。

在美国，原发性硬化性胆管炎的患病率为每10万人口约有1-6例，绝大多数是白种人。大约75％的原发性硬化性胆管炎患者是男性，诊断时平均年龄约为40岁。大多数原发性硬化性胆管炎患者无症状，通常通过常规血液检查中发现的肝功能生化检查异常来进行诊断。当症状发展时，其多与胆汁流动受阻有关，这些症状包括黄疸、瘙痒、右上腹疼痛、发热和发冷。症状还可能包括体重减轻和疲劳。即使处于疾病晚期，患者可能仍多年无症状，并且症状的发展通常表明处于晚期疾病。