[发明专利]用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的紫杉醇-透明质酸缀合物

说明书

描述了药物组合物，其基本上由与药理学上可接受的稀释剂/赋形剂联合在一起的紫杉醇前药组成，用于通过膀胱内滴注治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，根据每周600mg所述前药的单次剂量，或每周等于总计1200mg的两次剂量，持续治疗连续12周或6周。通过在透明质酸和化疗药物之间引入间隔物(4‑溴丁酸)，根据透明质酸(HA)和紫杉醇的分子之间的间接合成方法来制备所使用的紫杉醇前药。

发明目的

本发明描述了药物组合物，其基本上由与药理学上可接受的稀释剂/赋形剂联合在一起的紫杉醇前药组成，用于根据治疗方案通过膀胱内滴注治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，所述治疗方案包括施用每周600mg所述前药的单次剂量，或每周等于总计1200mg的两次剂量，持续治疗12周或6周。

通过在透明质酸和化疗药物之间引入间隔物(4-溴丁酸)，根据透明质酸(HA)和紫杉醇的分子之间的间接合成方法制备了所使用的紫杉醇前药。

技术领域

膀胱恶性肿瘤通常由其上皮组织形成，且因此是上皮癌(carcinoma)。仅在极少数情况下，膀胱癌的起源不同，且因此它属于黑色素瘤、淋巴瘤或肉瘤的类别。大多数膀胱肿瘤是过渡性(或膀胱上皮性)上皮癌，因为它们起源于过渡性上皮。鳞状细胞膀胱上皮癌和腺上皮癌要罕见得多。

侵入逼尿肌的肿瘤被称为肌层浸润性上皮癌(MIBC)，因为它倾向于通过蔓延到淋巴结或其他器官而转移，但是，新诊断的患者中约75-85％具有非肌层浸润性膀胱上皮癌(NMIBC)，其被分类为：

-Ta，局限于粘膜表面的乳头状上皮癌(NMIBC的约70％)；

-T1，穿过粘膜的乳头状上皮癌(NMIBC的约20％)；

-CIS(原位上皮癌)，局限于粘膜的扁平肿瘤，通常多病灶(NMIBC的约10％)，高度间变，被认为是肌层浸润性上皮癌的前体。

膀胱癌最常见的症状是血尿(尿中有血液)，在78.3％的患者中，它是裸眼看得见的宏观血尿或肉眼可见的血尿。还可能在具有影响下尿路的非特异性症状的患者中看到上皮癌嫌疑，这与其排尿困难(尿液排出困难)的频率和尿刺激的增加有关。这些症状在具有关于乳头状肿瘤的CIS的患者中更为频繁，在所有情况下，他们建议需要泌尿学评估。缺乏特异性肿瘤标志物和血尿出现的变异性是低估该肿瘤的主要原因。诊断确认是使用经尿道活组织检查的组织学检查获得的。

膀胱癌的治疗标准是经尿道切除膀胱肿瘤(TURBT)。内窥镜手术后可以进行以下治疗：

-对于NMIBC：膀胱内滴注化疗药物(诸如，例如丝裂霉素C)或免疫疗法(诸如卡介苗(BCG))。用BCG治疗目前是用于原位上皮癌的最佳疗法。这些滴注的目的是阻止以30-60％的频率出现并且需要患者监控至少5年的复发。

-对于MIBC：通常与化疗相结合的膀胱切除术和放射疗法。

根治性膀胱切除术是外科手术，其包括移除膀胱以及可能的其他骨盆器官。

从组织学检查获得的用于疾病复发和进展的风险分类允许下面所定义的辅助治疗的机会：

-处于低复发风险的患者经受TURBT以移除所有可见的病变，随后(外科手术后最初几个小时内)他们接受围手术期单次剂量的膀胱内化疗；

-处于中度复发风险和低进展风险的患者经受围手术期单次剂量的膀胱内化疗的施用，然后进行基于膀胱内化疗或免疫疗法滴注(BCG)的辅助疗法；

-处于高进展风险的患者(尤其是具有CIS的患者)总是经受用BCG膀胱内辅助疗法，但是高百分比的患者对此治疗获得了抗性。对于对BCG无反应或难治的患者，因此剩下的唯一治疗选择是根治性膀胱切除术，同时进行泌尿衍化，否则上皮癌朝浸润形式演变。