[发明专利]隐杯伞素类似物、其应用及其合成方法

说明书

本发明提供了隐杯伞素衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及其用途。具体的示例包括用于制备隐杯伞素衍生物的新的合成路线和具有治疗价值的具有正旋光性的隐杯伞素衍生物。

技术领域

本发明涉及隐杯伞素(illudin)衍生物或类似物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用。

背景技术

隐杯伞素是具有抗肿瘤抗生素特性的倍半萜烯家族，通常由各种蘑菇生产。在其分离的形式中，隐杯伞素对骨髓性白血病和其他恶性细胞表现出选择性毒性。类脐菇属(Omphalotus)物种例如奥尔类脐菇(O.olearius)和发光类脐菇(O.illudens)(Jack o'Lantern蘑菇)，和O.nidiformis(澳大利亚鬼菌)都能产生天然形式的隐杯伞素。隐杯伞素有剧毒，其天然形式几乎没有治疗价值。

制造隐杯伞素类似物的方法通常需要从发光类脐菇细胞培养液的液体生长中生产隐杯伞素S(Illudin S)。图1(现有技术)显示了目前从隐杯伞素S到羟甲基酰基富烯(hydroxymethylacylfulvene，HMAF)和(+)羟基脲甲基酰基富烯(hydroxyureamethylacylfulvene)的半合成路线。虽然已经开发出产生隐杯伞素S与隐杯伞素M的比例更高的发光类脐菇细胞系，但该起始化合物的生产在表达产量、开始收获隐杯伞素S所需的时间(例如，4周的培养)、隐杯伞素M的污染以及包括重现性困难在内的其它并发症方面存在困难。发酵过程可能需要生产、处理和纯化大量的隐杯伞素S，而隐杯伞素S是高毒性的，并在生产设施中具有生物危害性。

因此，迫切需要改进的隐杯伞素类似物及其合成方法。

发明内容

本发明提供了隐杯伞素衍生物、中间体、制备方法、药物组合物及其用途。具体的例子包括用于制备隐杯伞素衍生物的新的合成路线和具有正旋光性的隐杯伞素衍生物，其具有治疗价值。隐杯伞素衍生物与DNA发生反应，从而阻止了转录过程，从而可以有效治疗癌症和炎症性疾病。

另一个实施方案提供了得到酰基富烯、伊洛福芬(6-羟甲基酰基富烯)、UMAF和化合物I或隐杯伞素的其他类似物的合成路线。一种合成如式(I)所示的化合物的方法，其中R1、R2和R3独立为(C1-C4)烷基、甲基或羟基。另外，具体的实施方案包括酰基富烯(acylfulvene)、伊洛福芬和UMAF的对映纯的和外消旋形式的衍生物。UMAF的外消旋和正(+)对映体是本发明中公开的新的化合物。

附图说明

图1显示了目前现有技术中的从隐杯伞素S到羟甲基酰基富烯(HMAF)和(+)羟基脲甲基酰基富烯的半合成路线。

图2显示了本发明的一种制备pivitol中间体或叔醇的实施方案。

图3显示了另一个实施方案，其包括通过两种示例性策略将化合物合成为(±)-酰基富烯的方法。

图4显示了(+)对映体对DU145细胞系的毒性更大。

图5显示了PC3细胞系对两种对映体形式的羟基脲甲基酰基富烯具有相似的敏感性，

图6显示了(+)对映异构体对OVCAR3细胞系的毒性更大，

图7显示了(+)对映异构体对SK-OV3细胞系的毒性更大。

图8显示了HCC827细胞系对羟基脲甲基酰基富烯的两种对映体形式具有相似的敏感性，和

图9显示了(+)对映体对H1975细胞系的毒性更大。

定义

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本主题所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。如本文所使用的，为了便于理解本发明，提供了以下定义。