[发明专利]用于抑制SHP2活性的化合物和组合物的制造

说明书

本发明涉及一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：其中LG、A、n、m和p是如发明内容中所定义的。

背景技术

技术领域

本发明涉及制备能够抑制SHP2活性的化合物的方法和其中有用的中间体。

背景技术

Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。

具有式I的具有名称(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物，

及其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂描述于WO/2015/107495 A1中。还描述了各种治疗方法和处理方法。

Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。

SHP2具有两个N末端Src同源区2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过涉及来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定的无活性的、自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。

在PTPN11基因并随后在SHP2中的突变已经在多种人类疾病(如努南综合征、豹皮综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳腺癌、肺癌、和结肠癌)中被鉴定出。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。根据本发明制造的化合物满足了对抑制SHP2活性的小分子的需要。

WO2015/107495 A1描述了制造具有式I的化合物的方法，其特征可在于以下反应方案：

方案1：

然后使由上述步骤g产生的最后一种化合物如下反应：

方案2：

因此得到具有式I的化合物(上述方案中的最后一种化合物)。所述合成至少要求9个所示步骤，并且适合于实验室规模的合成。

制造是困难的，并且例如在上述反应方案中在步骤g中需要分离非对映异构体。此外，许多中间体不结晶，因此它们在无需结晶的更高纯度的优势下使用。

此外，在所述方法中使用了色谱步骤。

此外，上述方案1中用于反应a的醛起始材料是文献中已知的化合物，但是不能大量获得(正常高至克规模，例如来自奥达医药公司(Aldlab Chemicals))，显示出一些固有的不稳定性使得有利地是立即制备和使用所述起始材料。大规模合成要求例如千克或更大量。

此外，环化(方案1中的步骤d)仅具有中等产率，其中还存在离析物、所需产物的甲苯磺酸酯和另外的杂质，因此需要分离。

方案1)中步骤e的酮底物产物是部分外消旋的，即使使用对映体纯的醛起始材料，也导致在步骤f中形成4种非对映异构体(这实际上包括两步，还原和缩合)，导致需要进一步分离的95:5比例的两种主要非对映异构体。