[发明专利]用于抑制SHP2活性的化合物和组合物的制造

权利要求书

1.一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：

其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地是1、2或3，使得所述具有式II的盐是电中性的。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，(i)通过使具有式IV的化合物脱保护或(ii)通过将具有式IV的化合物还原获得具有式II的化合物，

其中在情况(i)中，R₁为仲氨基保护基团且R₂为受保护的氨基且R₃为氢，或在情况(ii)中，R₁为仲氨基保护基团，R₂为氨基且R₃为羟基，并且如果需要的话使所得的具有式IVa的化合物：

与具有式H_nA的酸反应以得到所述具有式II的化合物。

3.根据权利要求1或2所述的制造具有式II的化合物的方法，所述方法包括使具有式V的化合物，

其中R₁为仲氨基保护基团，并且R₄为羧基(-COOH)保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应

以得到具有式VI的化合物，

其中R₁为仲氨基保护基团并且R₅为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；或者可替代地得到具有式VI*的化合物：

其中R₁为仲氨基保护基团。

4.根据权利要求2-3所述的方法，所述方法进一步包括：用羟胺或其盐环化具有式VI的化合物

其中R₁是仲氨基保护基团并且R₅为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；或可替代地，包括环化具有式VI*的化合物

其中R₁为仲氨基保护基团，以得到具有式VII的化合物：

其中R₁为仲氨基保护基团。

5.如权利要求2-4所述的方法，所述方法进一步包括或者(a-i)氢化具有式VII的化合物:

其中R₁为仲氨基保护基团，以得到具有式VIII的氨基化合物：

其中R₁为仲氨基保护基团；或者(a-ii)在还原条件下酰化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII*的化合物，

其中R₁为仲氨基保护基团并且*R₂为酰化氨基。

6.根据权利要求2-5所述的方法，所述方法进一步包括：将具有式VII的化合物

其中R₁为仲氨基保护基团，所述化合物是如权利要求2所述的具有式IV的化合物，其中R₁为仲氨基保护基团并且R₂为氨基并且R₃为羟基；还原为具有式IX的化合物，

其中R₁为仲氨基保护基团，所述化合物为具有式IV的化合物，其中R₁为仲氨基保护基团，R₂为氨基，并且R₃为羟基；

然后使用根据权利要求2所述的还原步骤(ii)，使用三烷基硅烷还原属于式IX的具有对应式IV的化合物，以得到如权利要求1所定义的具有式II的化合物或具有式V的化合物：

然后通过用具有式H_nA的酸处理，其中A为酸阴离子并且n为整数，转化为所述具有式II的化合物。