[发明专利]能够遏制补体C5的表达的双链核糖核酸

说明书

提供了包含有义链和反义链的组合的双链核糖核酸，其中该有义链和反义链的组合选自由以下组合组成的组：SEQ ID NO:159和160、SEQ ID NO:141和142、SEQ ID NO:143和144、SEQ ID NO:145和146、SEQ ID NO:147和148以及SEQ ID NO:153和154。

技术领域

本发明涉及能够遏制补体C5的表达的双链核糖核酸(dsRNA)。特别地，本发明涉及双链核糖核酸，包封该双链核糖核酸的脂质复合物、以及包含该双链核糖核酸或所述脂质复合物的补体C5抑制剂和药物组合物。

背景技术

称为补体的蛋白质组包括表示为C1至C9的蛋白质，并且这些蛋白质通过三种不同途径(经典途径、凝集素途径、替代途径)被连续激活，以引起免疫反应。第五补体组分(C5)通过C5转化酶切割为C5a和C5b。C5a被称为过敏毒素，并经由C5aR(CD88)和C5L2(GPR77)诱导各种细胞的炎性反应。C5b按顺序与C6至C9反应以转化为膜攻击复合物(MAC)作为最终产物，其引起病原体的溶菌作用或细胞裂解。如果不能适当控制补体系统或该补体系统被过度激活，则补体系统可能会对宿主细胞产生强烈的细胞毒性。

从先前的研究，已知补体C5与多种疾病有关，该疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、抗体介导的肾移植排斥反应、吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barre syndrome)、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(ANCA相关血管炎)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病(PD)、自身免疫性脑炎、IgG4相关性疾病、哮喘、抗磷脂抗体综合征、缺血-再灌注损伤、典型溶血尿毒综合征(tHUS)、多灶性运动神经病(MMN)、多发性硬化(MS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自然流产、习惯性流产、创伤性脑损伤、冷凝集素病、皮肌炎、与产志贺样毒素(Shigatoxin-producing)大肠杆菌(E.Coli)相关的溶血性尿毒症综合征、移植物功能障碍、心肌梗死、败血症、动脉粥样硬化、感染性休克、脊髓损伤、银屑病、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、抗磷脂综合征(APS)、心肌炎、免疫复合物血管炎、高安氏病(Takayasu's disease)及川崎病(Kawasaki's disease，动脉炎)。因此，抑制或遏制补体C5的表达有望于成功治疗这些疾病。特别地，补体C5的抑制被认为对治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(非专利文献1)、非典型溶血尿毒综合征(非专利文献2)、重症肌无力(非专利文献3)、视神经脊髓炎(非专利文献4)和抗体介导的肾移植排斥反应(非专利文献5)是有效的。

抗C5单克隆抗体依库利珠单抗(Soliris(注册商标))展示出对补体C5的高亲和性，且通过抑制C5裂解为C5a/C5b及伴随膜攻击复合物的形成来遏制补体的激活。由此，依库利珠单抗展现出对溶血的抑制作用，且因此作为阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血尿毒综合征的治疗剂。此外，依库利珠单抗被称为全身性重症肌无力(gMG)的治疗剂。然而，依库利珠单抗价格昂贵，因此希望可以开发适用于治疗和预防补体C5介导的疾病的替代手段。

遏制补体C5表达的方法的实例包括利用RNA干扰的方法(在下文中，也称为“RNAi”)。例如，已知双链核糖核酸(dsRNA)试剂，其经由RNA诱导的沉默复合物(RISC)来诱导C5基因的RNA转录物的裂解(专利文献1)。

引证文献清单

专利文献

[专利文献1]WO 2014/160129

非专利文献

[非专利文献1]非专利文献1：Peter Hillmen等人,The New England Journal ofMedicine[新英格兰医学杂志]2004年2月5日；350(6):552-559。

[非专利文献2]Legendre CM等人,The New England Journal of Medicine[新英格兰医学杂志]2013年6月6日；368(23):2169-2181。