[发明专利]子宫内菌群改善用剂和组合物、及子宫内菌群被改善或正常化了的状态的判定方法

说明书

本发明的目的是提供子宫内的菌群的改善剂、以及子宫内菌群被改善或正常化了的状态的判定方法。本发明的一个方案为以乳铁蛋白或其盐作为有效成分的子宫内的菌群改善用剂。也提供含有乳铁蛋白或其盐的、用于子宫内的菌群改善或起因于子宫内的菌群紊乱的疾病的治疗或预防的剂或组合物、包含施与该剂或组合物的步骤的起因于子宫内菌群紊乱的疾病的治疗或预防方法、以及子宫内菌群被改善或正常化了的状态的判定方法。

技术领域

本发明涉及用于改善子宫内的菌群的剂和子宫内的菌群改善用组合物、以及子宫内菌群被改善或正常化了的状态的判定方法。

背景技术

已知在生殖适龄期的健康的女性的阴道内，乳杆菌(Lactobacillus)属细菌丰富存在，通过乳杆菌产生的乳酸、抗菌物质，形成其它病原性细菌、病毒等不能增殖的环境，乳杆菌担负守护阴道避免感染症的作用。

另一方面，关于子宫内的细菌环境，虽然与阴道在空间上相连，但是由于从宫颈管分泌的粘膜屏障的存在，可以认为是无菌的(非专利文献1)。在2000年初，对各个细菌确立特征性16S核糖体RNA(rRNA)基因的DNA扩增法，可以以被离析出的细菌的DNA序列信息鉴定细菌。进一步，可以一次解析庞大的DNA的新一代测序技术出现，将试样中存在的来源于全部细菌的16S rRNA基因汇总进行解析，从而能够在不离析的情况下调查难培养性、微量的细菌的存在。通过多种细菌而复杂构成的细菌群落被称为菌群、微生物群、菌丛，可以把握哪种细菌占整体的多少比例。近年来，通过使用了该新一代测序仪的菌群解析，明确了在子宫内也存在菌群。2015年美国罗格斯大学的Franasiak等人调查了使用新一代测序仪进行体外受精时的子宫内细菌环境，报导了在子宫内也大量栖息乳杆菌属细菌(非专利文献2)。同年，华盛顿大学的Mitchell等人也报导了在子宫内也具有来源于阴道内的菌群，在正常的子宫内膜大量栖息乳杆菌属细菌(非专利文献3)。

生殖器内的细菌环境在生殖医疗中是重要的，报导了与不孕症、反复流产/早产或死产的不育症有关。特别是，子宫内菌群为了理解将体外受精的受精卵送回的子宫内的环境也是非常重要的。2016年西班牙的Moreno等人调查了不孕与阴道和子宫内的菌群的关系。其结果，报导了子宫内的菌群在着床期间中非常稳定地保持，此外，乳杆菌属细菌的降低与体外授精患者的妊娠率/妊娠继续率/生产成功率的降低相关等(非专利文献4)。同样地，2017年中国的Jia等人调查了女性生殖管的菌群，报导了在从阴道到输卵管的生殖管中，独特的菌群固定存在。阴道内和子宫内的菌与伴随不孕的生殖器疾病显示相关，暗示出今后可作为疾病的生物标志物而使用的可能性(非专利文献5)。

本发明人等为了检测与阴道相比细菌的存在量少大约1,000～10,000倍的子宫内菌群，确立了独特的样品采取方法和解析方法(非专利文献6)。通过这些方法，调查了健康者志愿者7名、体外受精实施患者79名、一般不孕患者23名的子宫内和阴道内菌群，结果在整体的约30％的被检者中，确认了阴道内菌群与子宫内菌群的背离。此外，子宫内乳杆菌占有率在健康者志愿者中为平均99.50％，与此相对，对于体外受精实施患者，为平均63.90％。进一步，在研究期间中妊娠的18名乳杆菌占有率变为96.45％，对于妊娠组，明确了子宫内的乳杆菌占有率高。

如以上所述那样，通过新的解析技术而明确了在子宫内构成与阴道内不同的菌群。到现在为止，指出了子宫内菌群除了妊娠成效以外，还与子宫内膜异位症、子宫内膜癌、子宫内膜炎、绒毛膜羊膜炎相关(非专利文献1)。宫颈部的感染症被称为宫颈炎。另一方面，子宫体部的炎症根据罹患病灶，将子宫内膜的炎症称为子宫内膜炎，将肌层的炎症称为子宫肌层炎，将浆膜的炎症称为子宫周围炎，但大部分为子宫内膜炎。大部分的子宫内膜炎为上行性感染，作为病原菌，可举出链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧性菌等。在妊娠期中如果这些菌感染绒毛、羊水，则引起绒毛膜羊膜炎，成为早产的原因。这样的感染可以认为起因于轻度的子宫内菌群紊乱，因此子宫内菌群的改善是重要的。