[发明专利]抗微生物铵-咪唑鎓低聚物及其抗真菌组合物

说明书

本公开涉及组合物，其包含：具有咪唑鎓和二铵取代基的式(I)的低聚物以及包含至少一个三唑基团的抗真菌化合物，所述三唑基团例如氟康唑、伊曲康唑或伏立康唑。本文所述的组合物可以用作治疗性和非治疗性应用的抗真菌组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月20日提交的新加坡申请号10201808210R的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及基于咪唑鎓和二铵的低聚物，特别是可以表现出抗微生物活性的低聚物。此类低聚物可与用于治疗和非治疗目的的其他已知抗微生物化合物一起用于抗微生物组合物中。

背景技术

抗微生物耐药性(antimicrobial resistance,AMR)是当今社会面临的主要全球医疗保健威胁之一。它的发展可能归因于在农业和医学等各个领域中抗生素的过度使用。抗生素耐药性的出现促使人们寻求具有新作用方式的新型抗微生物化合物。

具有抗真菌活性的化合物的开发特别受关注，因为市场上可用的有效抗真菌药物的数量仍然相当有限。迄今为止，唑类(azoles)仍然是抗真菌化合物的主要类别之一。像许多其他抗微生物药物一样，其广泛的过度使用已经导致耐药性的发作。

抗微生物肽(AMP)已经作为一类新型治疗性抗微生物药物出现，由于其针对各种微生物(包括细菌、真菌和病毒)的强效和广谱活性，它们显示出了良好的潜力。AMP的净正电荷使得AMP能够通过其他作用模式诱导细胞死亡。然而，其高昂的制造成本、可能的蛋白水解降解和体内毒性严重限制了AMP作为抗生素的开发。

最近的研究已经发现，咪唑鎓(imidazolium)和二铵合成聚合物是AMP的潜在模拟物。这些合成聚合物中的几种已经显示出有希望的体内和体外活性。尽管如此，仍然存在关于这些合成聚合物的可能临床应用的关注，特别是关于与这些高分子量化合物相关的异质性和毒性的关注。

考虑到新的抗真菌化合物的开发有限，研究者和临床医生等现在正在寻找联合疗法，作为治疗由白色念珠菌(Candida albicans)等真菌病原体引起的念珠菌病等真菌感染的替代方案。唑类抗真菌化合物最通常与抗生素和其他抗真菌剂组合使用。然而，大多数体外研究已经表现出了拮抗作用和无差异的混合结果。这些问题强调了对新型抗真菌剂或改进的治疗策略的需要。

本发明的一个目的是提供新型的可以表现出抗真菌活性的基于咪唑鎓或二铵的低聚物或聚合物。本发明的进一步目的是提供可用于治疗真菌感染的替代治疗策略。特别地，期望提供不引起耐药性的治疗替代方案。

发明内容

在本公开的一个方面，提供了一种组合物，其包括：(a)式(I)的低聚物

其中R₁在每个实例中相同或不同，并且独立地选自由以下组成的组：

R₂独立地选自由以下组成的组：

其中X在每个实例中相同或不同，并且为卤素；

L在每个实例中独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基，任选取代的芳炔基、任选取代的烷芳基、任选取代的烯芳基和任选取代的炔芳基；

E由2至20个碳原子组成并且独立地选自由以下组成的组：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的烷芳基；

n为1至10的整数；以及

(b)包含至少一个三唑基团的抗真菌剂。