[发明专利]治疗前列腺癌的组合疗法

说明书

本发明提供用于治疗前列腺癌(包括转移性去势抵抗性前列腺癌)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用BET溴结构域抑制剂与第二药剂的组合。

发明领域

本发明涉及一种用于治疗前列腺癌的组合疗法。

背景技术

转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostatecancer)(“mCRPC”)通常表征为雄激素受体(“AR”)的信号传递持续驱动癌症增殖、肿瘤侵袭和转移(Wyatt和Gleave，2015)。前列腺癌的初步疗法包括手术或化学去势，随后雄激素去除疗法。在许多情况中，观察到癌症进一步进展和癌转移，因此为术语转移性去势抵抗性前列腺癌。mCRPC的一线标准护理疗法包括AR拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide)、雄激素合成抑制剂，例如细胞色素类固醇17-α-羟化酶/17,20解离酶(CYP17A1)抑制剂阿比特龙(abiraterone)，并且在一些情况下为化学疗法。然而，近期研究显示，经过一段时间个体对这些一线治疗具有抗性，并且需要另外的药物疗法(Wyatt和Gleave，2015)。目前，不存在二线mCRPC的护理标准，因为二线环境中AR调节剂或化学疗法的功效中等。此外，已表明，阿比特龙和恩杂鲁胺的抗性机制重叠(Azad等人，2015b；Bianchini等人，2014；Loriot等人，2013；Noonan等人，2013；Schrader等人，2014)。

对恩杂鲁胺和阿比特龙的抗性机制包括：AR的替代性拼接，其致使配体结合结构域的缺失和组成性活性雄激素信号传递(Nakazawa等人，2014)；交替路径(例如糖皮质激素受体(GR)(Arora等人，2013；Isikbay等人，2014)、活化B细胞的核因子κ轻链强化子(NF-κB)(Jin等人，2013；Nadiminty等人，2013))或MYC信号传递路径(Lamb等人，2014；Nadiminty等人，2013；Zeng等人，2015)上调；以及神经内分泌分化(Aggarwal等人，2014；Beltran等人，2014；Dang等人，2015)。已显示，在前列腺癌(MYC表达：(Gao等人，2013)；AR拼接变异体：(Chan等人，2015；Welti等人，2018)；GR：(Asangani等人，2016；Shah等人，2017))或其他癌症(NF-κB：(Ceribelli等人，2014；Gallagher等人，2014；Zou等人，2014))中，若干这些抗性机制由BET蛋白质调节，表明BET抑制可能有益于患有对恩杂鲁胺和阿比特龙具有抗性的mCRPC的个体。特定来说，近期表明雄激素受体拼接变异体7(AR-V7)与对恩杂鲁胺和阿比特龙的抗性有关(Antonarakis等人，2014)；表达这些变异体的细胞系具有BET依赖性并在培养物和异种移植物中对BETi敏感(Asangani等人，2014；Asangani等人，2016；Chan等人，2015；Gao等人，2013；Wyce等人，2013)。BET抑制剂(BETi)的一个设想的作用机制是避免BET蛋白质与AR的N端相互作用并且活化下游雄激素信号传递路径(Asangani等人，2014)。

然而，目前尚不清楚当向患有前列腺癌(特别是mCRPC)的个体施用时，何种BET抑制剂(若存在)将产生显著临床益处。也不清楚在治疗前列腺癌中，何种BET抑制剂(若存在)将与其他药物(例如雄激素受体拮抗剂或雄激素合成抑制剂)协同组合；需要何种水平的协同作用；并且对于每种BET抑制剂，何种第二治疗剂将为最佳组合搭配物，从而当向患有前列腺癌的患者施用时产生临床益处。除临床益处以外，组合还必须安全并且在有效剂量下具有良好耐受性。目前，无法预测何种组合将展现出最佳总体概况。

发明内容

本发明提供治疗前列腺癌的方法，其通过向有需要的个体共施用BET溴结构域抑制剂、或BET溴结构域抑制剂的药学上可接受的盐或共晶体，和第二治疗剂。