[发明专利]用于治疗癌症的5-乙酰氨基甲基-噁唑烷酮衍生物

说明书

本文提供了用于治疗、缓解或预防癌症的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明涉及癌症，并且尤其涉及用于治疗、预防或缓解癌症的新组合物、疗法和方法。

为了保持基因组稳定性，细胞已发展出了复杂的信号通路，以确保解决DNA损伤或DNA复制应激。这种DNA损伤应答(DDR)的介体为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶共济失调毛细血管扩张突变的(ATM)和共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)激酶，其诱导细胞周期阻滞并且有利于经由下游靶标的磷酸化的DNA修复。抑制DDR已经成为癌症治疗中的一种有吸引力的治疗理念，因为(i)对基因毒性疗法的耐受性与增加的DDR信号传导有关，并且(ii)许多癌症在DDR的某些组件中有缺陷，这使得它们高度依赖于其余的DDR途径而生存。ATM和ATR分别作为对DNA双链断裂和复制应激应答的顶端调节子，具有重叠但却不冗余的活性。

目前，ATM和ATR的高选择性小的分子抑制剂分别处于临床前和临床开发阶段。在放疗或化疗的组合以及合成致死方法中，临床前数据都已经为这些化合物的临床试验提供了强有力的证据，以治疗缺乏某些DDR组件的肿瘤。全基因组测序研究已经报道了在许多常见肿瘤类型中DDR基因发生高频率突变，这提示利用ATM或ATR抑制剂的合成致死方法可具有广泛的用途。ATM或ATR抑制剂的这种使用可为单一疗法的形式，或与靶向DDR的其他试剂，比如PARP抑制剂组合使用。

本发明源于发明人寻找用于治疗各种不同癌症的新化合物(其可为ATM和ATR抑制剂)的工作。

按照本发明的第一方面，提供了用于治疗、缓解或预防癌症的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中X为O、S、SO或SO₂；

R¹为氢，只是当X为O时，则R¹可为氢、CN、CO₂R⁶或任选地被OR⁶、OCOR⁶、N(R⁶)₂或NHCOR⁶取代的C_1-2烷基；

R²为氢，只是当X为O并且R¹为CH₃时，则R²可为H或CH₃；

R³和R⁴独立地为氢、F或Cl；

R⁵为氢、任选地被一个或多个R⁷取代的C_1-8烷基、C_3-6环烷基、氨基、C_1-8烷基氨基、C_1-8二烷基氨基或C_1-8烷氧基；

每个R⁶独立地为氢、任选地被一个或多个R⁷取代的C_1-8烷基、C_3-6环烷基、氨基、C_1-8烷基氨基、C_1-8二烷基氨基或C_1-8烷氧基；

每个R⁷独立地为F、Cl、OH、C_1-8烷氧基、C_1-8酰氧基或O-CH₂-Ph；

并且n为0、1或2。

在第二方面中，提供了在受试者中治疗、预防或缓解癌症的方法，方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中X为O、S、SO或SO₂；