[发明专利]治疗或防止肌萎缩性侧索硬化症的方法

说明书

本公开提供了用于借助于通过施用治疗有效量的组合物增加脊髓中的神经元天冬氨酸的量来治疗、改善或逆转受试者的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的至少一种症状的方法，所述组合物包括编码ASPA或其功能片段的核酸。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年8月30日提交的美国临时专利申请第62/724,780号的优先权。前述申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及治疗或防止肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，并且更具体地涉及通过出于提供天冬氨酸的目的，增加受影响的细胞群体中的天冬氨酸酰化酶(ASPA)的细胞内活性来治疗、缓解、改善或逆转ALS的方法，所述天冬氨酸是苹果酸-天冬氨酸穿梭的为受影响的细胞提供利用细胞质NADH来促进线粒体氧化磷酸化的能力的速率限制组分。

背景技术

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也被称为运动神经元疾病(MND)或路盖里格氏(LouGehrig's)病，是导致控制随意肌的神经元死亡的疾病。其表征为进行性功能障碍的成年发作、运动皮层中的上运动神经元以及脑干、脊髓和其相关联的道中的下运动神经元的丧失。患有ALS或有风险的患者呈现出肌肉僵硬、肌肉抽搐，并且由于肌肉大小减小无力感逐渐恶化。这导致难以说话、吞咽以及最终难以呼吸。

尚无对ALS的治疗，但是，FDA已批准了两种专门旨在减缓ALS的进展的治疗。利鲁唑(Riluzole)FDA批准的针对ALS的第一药物可以将呈现出延髓发作的有限临床群体的寿命延长约二到三个月。依达拉奉(Edaravone)是FDA批准的针对ALS的另一治疗选项，其静脉内施用。临床数据表明，与对照安慰剂组相比，ALS功能评定量表(ALSFRS-R)得分有所提高。然而，依达拉奉在患有ALS的患者中的长期功效尚未确定。无创通气可以改善生命的质量和长度两者，但在本质上严格来说是治标的。所述疾病可能影响任何年龄的人，但通常开始于60岁左右，并且在遗传性病例中开始于50岁左右。从发作到死亡的平均存活率为2-4年。约10％存活超过10年，其中大部分死于呼吸衰竭。

因此，本领域仍然迫切需要提供用于防止、治疗或逆转ALS的方法和药剂。

发明内容

本公开解决了以上多个方面提到的需要。在一方面，本公开提供了一种治疗、改善或逆转有需要的受试者的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的至少一种症状的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物增加所述受试者的细胞中的天冬氨酸酰化酶(ASPA)的水平或活性，目的是提供用于线粒体氧化磷酸化的底物。在一些实施例中，施用组合物增加了所述受试者的所述细胞中的ASPA的蛋白质表达水平。

在一些实施例中，所述组合物包括基因疗法组合物。在一些实施例中，所述组合物可以包含编码ASPA或其功能片段的核酸，所述核酸具有与SEQ ID NO:1的序列至少75％、85％、95％、99％相同的氨基酸序列。

在一些实施例中，所述方法包括通过病毒转导将所述核酸引入到所述受试者的至少一个细胞。所述组合物可以提供有包括所述核酸的病毒或病毒样颗粒。在一些实施例中，所述核酸在重组腺相关病毒(rAAV)载体，如AAV9上载运。

在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者的脊髓的至少一部分施用所述组合物。在一些实施例中，所述组合物局部施用于所述受试者的脊髓的所述一部分。

在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂。所述第二治疗剂可以在所述组合物之前、之后施用于所述受试者或与所述组合物同时施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第二治疗剂为利鲁唑(6-(三氟甲氧基)-2-苯并噻唑胺)或其盐或溶剂化物。在一些实施例中，所述第二治疗剂为依达拉奉(5-甲基-2-苯基-4H-吡唑-3-酮)或其盐或溶剂化物。在一些实施例中，所述组合物可以通过选自口服、肠胃外、经皮、肺部、鼻内、颊、鞘内和静脉内的途径施用。