[发明专利]抗IL1RAP抗体组合物

说明书

本发明涉及针对白细胞介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)的抗体组合物及其在治疗和诊断IL1RAP相关联疾病(如炎性、自身免疫性、自身炎性和肿瘤性病症)中的用途。

技术领域

本发明涉及针对白细胞介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)的抗体及其在治疗和诊断IL1RAP 相关联疾病(如炎性病症、自身免疫性病症和肿瘤性病症)中的用途。

背景技术

炎性和自身免疫性病症，在一定程度上还有肿瘤性病症，都具有与细胞因子介导的炎性相关的病因。白细胞介素-1细胞因子家族被认为与这些适应症的病因特别相关。

白细胞介素-1家族信号转导中的白细胞介素-1受体相关联蛋白

白细胞介素-1(IL-1)细胞因子家族包含IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ。这些细胞因子具有结构关系并且介导促炎作用。每个细胞因子结合特定受体，后者又与共同受体二聚化，从而导致信号转导。通过这些受体复合物进行的信号传导涉及 MyD88衔接蛋白和随后的NFκB激活。除了上述促炎细胞因子之外，IL-1家族还包含两种受体拮抗剂IL-1Ra和IL-36Ra，它们分别与IL-1和IL-36竞争与其受体的结合。受体拮抗剂的结合是非生产性的，并且不诱导信号。

IL1RAP是白细胞介素-1受体(IL1R1)、IL-33受体(ST2)和IL-36受体(IL1Rrp2)的共同受体，并且对介导这些细胞因子的作用至关重要(Garlanda等人,《免疫(Immunity.)》2013 年12月12日；39(6):1003-18)。IL-1受体与IL1RAP的结构已得到解析(Wang,D.等人,《自然·免疫学(Nat Immunol.)》2010 11(10):905-11，Thomas,C.等人,《自然结构与分子生物学(Nat Struct Mol Biol)》2012 19(4):455-7)，并且IL1RAP与ST2或IL1Rrp2之间的相互作用最可能与IL1R1-IL1RAP相互作用非常类似(Liu,X.等人,《PNAS》2013 110(37):14918-23，Gunther, S.等人,《免疫学杂志(J.Immunol.)》2014 193:921-30)。

针对IL1RAP产生的抗体具有阻断IL1RAP介导的信号传导的能力(M.等人,《PNAS》2010 107(37):16280-5，图3)。结合表位对效果至关重要，因为并非所有抗体都具有阻断信号传导的能力，即使它们具有结合IL1RAP和介导高效ADCC的能力(H. 等人,《PNAS》2015 112(34):10786-91)。

从WO 2015/132602和WO 2016/020502已知结合IL1RAP的不同结构域的抗IL1RAP抗体。其中CAN03和CAN04分别结合结构域3和结构域2，并且两者都显示出对IL-1信号传导的完全抑制和对IL-33信号传导的部分抑制。

白细胞介素-1生物学

白细胞介素-1(IL-1)是一种强有效的促炎性细胞因子，可由多种细胞类型(包含单核吞噬细胞)生产，以应对感染和炎性。IL-1家族由包含IL-1α和IL-1β的七种激动剂和包含IL-1 受体拮抗剂(IL-1Ra)的三种天然受体拮抗剂组成(Dinarello,CA,《血液(Blood)》1996, 87(6):2095-147)。已经鉴定出两种IL-1受体，IL-1R I型和IL-1R II型。两种受体都可以与IL-1 家族分子的所有三种形式相互作用。IL-1RI负责介导IL-1诱导的细胞活化。然而，IL-1/IL-1RI 复合物自身不能发出信号，而是依赖于与第二个受体链，IL-1R辅助蛋白(IL1RAP)的关联 (Dinarello,CA,《血液》1996,87(6):2095-147)。与IL-1RI相比，IL-1RII在结合IL-1时不诱导细胞活化，并且因此IL-1RII起调节性诱饵受体的作用，导致可用于结合IL-1RI的IL-1净减少。