[发明专利]一种长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物

说明书

本发明的一个方面涉及一种新型长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。本发明的GnRH衍生物有望通过优异的生物利用度、增加的血液半衰期以及对性激素依赖性疾病的显著的高治疗作用，极大地有助于在性激素依赖性疾病的治疗中降低药物的给药频率和剂量等。特别地，所述GnRH衍生物可以克服现有的GnRH缓释制剂具有的在注射部位具有残留感觉和疼痛副作用的缺陷。

技术领域

本发明涉及一种新型长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。

背景技术

通常，促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体激素释放激素是下丘脑神经激素，并且是神经内分泌肽的一种。具体而言，GnRH在下丘脑的神经血管终末细胞中合成，并作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放，它们都是促性腺激素。黄体生成素或促卵泡激素的合成和释放受GnRH的控制，在控制男性和女性性激素以及成熟生殖细胞中发挥作用。

已知，虽然GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素分泌或排卵的作用，但在高浓度下却具有拮抗作用，这是互相矛盾的。高剂量的GnRH可用于治疗激素依赖性肿瘤前列腺癌或乳腺癌，以及子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟和子宫腺肌病等。众所周知，GnRH或GnRH衍生物可以用于治疗各种性激素依赖性疾病(Kumar P.and Sharma A，J HumReprod Sci，2014；7(3)：pp.170-174)。

对于包含GnRH的可商购获得的治疗剂，有设计成每1或3个月注射一次的缓释产品，其形式为含有GnRH激动剂的可生物降解的多核存储微囊剂(PLGA或PLA)。特别地，商品名为Depot的包含GnRH衍生物的缓释产品是可商购获得的。该商品包含PLGA[聚(乳酸-乙醇酸共聚物)]微球作为缓释成分，具有醋酸亮丙瑞林的GnRH衍生物为作有效成分。由于使用了可生物降解的聚合物，因此必须以大剂量肌内或皮下施用Depot。在这方面，在注射部位伴随疼痛或组织损伤，并且在该部位肿块保留数月，偶尔发生炎症，因为即使在一个月后，可生物降解的聚合物也没有被完全吸收。对于Depot，这些缺点归因于以下事实：可生物降解的聚合物在与GnRH衍生物物理混合后添加。当将可生物降解的聚合物与GnRH衍生物物理混合时，GnRH衍生物被可生物降解的聚合物层包围。随着体内GnRH衍生物周围生物可降解聚合物的降解，GnRH衍生物被释放出来，呈现出药理作用。同时，由于可生物降解的聚合物被物理地混合，因此存在副作用，即在降解过程中可生物降解的聚合物在体内保留很长时间。

为了克服Depot的这些缺点，还开发了包括在内的其他产品，但它们在初始药物释放、混合溶液相中的药物稳定性低等方面仍然存在缺点。因此，仍需要开发能够长时间保持GnRH高血液水平的制剂或剂型。

旨在将GnRH缓慢释放到血液中的现有GnRH缓释产品，其包含用于长时间内释放活性成分的其他缓释成分。因此，产品的总剂量增加，导致了疼痛、注射部位残留感、药物稳定性低等问题。特别是，在接受现有产品(醋酸亮丙瑞林)的患者中，多达23％至30％的患者抱怨注射部位疼痛(Lee PA等人，J.Clin，Endocrinol Metab，2014)。

同时，美国专利9,694,051公开了一种缀合肾上腺髓质素多肽，其中烷基部分与在一些肾上腺髓质素多肽的N末端的赖氨酸(Lys)缀合，具有增加的血液半衰期。尽管通过在多肽的N-末端缀合烷基，显示多肽在血液中的半衰期增加，但是就功能和序列而言，该多肽与GnRH完全不同。而且，该多肽与GnRH的不同之处在于，其与烷基部分缀合的末端氨基残基是赖氨酸。