[发明专利]用于肾脏移植后BK病毒性肾病风险分层的方法

说明书

本申请描述并要求保护一种新的方法，其用于鉴定和分层经过肾脏移植的患者中发生BK病毒肾病(以下称为“Nx BK‑v”)的风险。该方法使用至少三个生物标记物的指数组合：i)抗BK‑v记忆T淋巴细胞(BK‑v特异性记忆T淋巴细胞，以下称为“抗‑BK‑v LTm”)应答的强度，ii)移植供体和受体之间I类和II类HLA等位基因中发生不相容性的数量，还考虑iii)患者全血中的BK‑v病毒的病毒载量。本发明的方法允许非常精确地评估在测试后的数月期间发生Nx BK‑v的风险，以优化免疫抑制治疗，并更好地保留移植的肾脏。

发明内容

本发明描述并要求保护一种在肾脏移植患者中鉴定和分层发生BK病毒性肾病(以下称为“Nx BK-v”)的风险的新方法。该方法使用组合至少三种生物标记物的指数：i)抗BK-v记忆T细胞应答的强度(对BK-v特异性记忆T细胞，以下称为“抗BK-v LTm”)，ii)移植物供体和受体之间I类和II类HLA等位基因不相容性的数量；考虑到iii)患者血液中的BK-v病毒载量。本发明的方法能够在测试后一个月内非常精确地评估发生Nx BK-v的风险，以优化免疫抑制治疗以更好地保存移植的肾脏。

现有技术

在本申请中使用以下缩写：

-BK-v：人BK多瘤病毒(Polyomavirus)；

-CFSE：羧基荧光素琥珀酰亚胺酯，一种淋巴细胞增殖标记物；

-HLA：人白细胞抗原；

-JC-v：人JC多瘤病毒；

-抗BK-v LTm：BK-v特异性记忆T细胞；

-Nx BK-v：BK病毒性肾病；

-抗BK-v LTm应答：BK-v特异性记忆T细胞应答。

终末期慢性肾脏疾病及其替代疗法

终末期慢性肾脏疾病是肾脏功能的彻底和确定性损伤，需要使用肾脏替代治疗(通过透析或移植)。在法国，2015年终末期慢性肾脏疾病的患病率为82295名患者，或每百万居民中有1232名。

肾脏移植目前是终末期慢性肾脏疾病最有效的治疗方法。与维持透析相比，肾脏移植可提高患者的生存率和生活质量，并降低经济成本。它是全球最大的实体器官移植行为。

2014年，全球器官捐赠和移植组织(GODT，世界卫生组织中的结构)记录了全球119873名移植患者，其中包括79948名(67％)肾脏移植患者。在法国，2015年估计功能性肾脏移植的患者人数为36729，或每百万居民中552.4例的患病率，因此占终末期慢性肾脏疾病治疗的82295例患者的44.6％。

由于目前器官短缺，无法满足所有肾脏移植的需求(1个肾脏移植物可供4.7位等待肾脏的人，中位数等待时间为18.5个月)，因此必须延长肾脏移植物的寿命，目前估计为13年([1]、[2])。为此，移植患者通常接受免疫抑制疗法。该措施实际上是控制同种异体免疫应答和增加移植物存活必不可少的。但是，治疗性免疫抑制可能与并发症相关，尤其是传染性并发症，可能对移植物有害。这些感染可能导致移植肾的丢失，因此要求患者重新透析(以及产生的所有有害后果)，并使得等待肾脏移植物的患者人数增加。

肾脏移植中BK和JC多瘤病毒的再激活

病毒再激活是免疫低下患者中非常常见的并发症。特别地，某些多瘤病毒的再激活是特别令人关注的。在人中，目前存在13种已知的多瘤病毒种。它是一种非常常见的病毒，以种属特异性感染许多动物物种。这些病毒感染的血清阳性率在全球范围内很高(成年时为80-90％)，表明病毒的早期和广泛暴露。两个主要代表是BK病毒(BK-v)和JC病毒(JC-v)。这些病毒的共同特征是它们能够在无症状的情况下长期在体内存活，并在免疫抑制的情况下成为病原体([3]、[4])。