[发明专利]一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的结晶形式及制备方法

说明书

一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的结晶形式及制备方法。具体地，提供(1S,4S)‑4‑乙氧基‑N‑(2‑((R)‑9‑(吡啶‑2‑基)‑6‑氧杂螺[4.5]癸‑9‑基)乙基)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺富马酸盐(式(I)所示化合物)的II晶型及其制备方法。式(I)化合物的II晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

本申请要求申请日为2018/10/12的中国专利申请201811186669.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本公开提供了(1S，4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺富马酸盐的II晶型及制备方法，II晶型在药物组合物中的应用以及该II晶型、组合物在制备治疗和/或预防与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关疾病的药物中的用途。

背景技术

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(Pharmacol Rev 2007；59：88-123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。

阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果，对于本公开的氧杂螺环类衍生物在作为MOR选择性药物的研究中，TrevenaInc公司研究发现芳基苄位取代时活性较差(J.Med.Chem.2013，56，8019-8031)，但WO2017063509发现了一种芳基苄位成环后却表现出高活性、Emax显著提高、hERG明显改善、单一构型的MOR化合物，结构如式(II)所示：

作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善式(II)所示化合物的各方面性质是很有必要的。

发明内容

本公开(The disclosure)提供一种式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.07、10.70、13.28、16.22、22.02和24.43处有特征峰，

一些实施方案中提供所述的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.07、8.08、10.7、12.15、13.28、14.45、15.03、15.20、15.50、16.22、17.83、18.26、18.87、20.99、21.21、22.02、23.05、24.43、25.02、29.62和31.14处有特征峰。

一些实施方案中提供所述的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.07、8.08、10.7、12.15、13.28、14.45、15.03、15.2、15.5、16.22、17.23、17.83、18.26、18.87、20.99、21.21、22.02、23.05、24.43、25.02、25.95、26.75、27.98、29.62、31.14和35.60处有特征峰。

另一些实施方案中提供所述的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。