[发明专利]8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的晶体多晶型物及其制备方法

说明书

本实施方式涉及一种8‑溴‑2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基氨基)‑4‑(4‑苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑5(6H)‑酮盐酸盐的晶体多晶型物及其制备方法，该晶体多晶型物能够有效抑制FLT3，并且即使高温高湿环境中具有优异的稳定性。

技术领域

本实施方式涉及8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的结晶多晶型物及其制备方法。

背景技术

FLT3(FMS样酪氨酸激酶3，也称为Flk2)是III类受体酪氨酸激酶(RTK)其中之一，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用。在急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞增多症和胃肠道间质瘤(GIST)中发现了FLT3的活性突变或过表达。不说活性突变，过表达的FLT3的自分泌或旁分泌配体刺激也可能导致恶性表型。

FLT3的配体由骨髓基质细胞和其他细胞表达，并与其他生长因子配合刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖。FLT3与骨髓增生异常和血液系统恶性肿瘤相关。另外，FLT3在大部分树突状细胞的祖细胞中表达，并且FLT3的刺激引起祖细胞的增殖并分化为树突状细胞(DC)。由于树突状细胞是T细胞介导的免疫反应(包括自身免疫反应)的主要引发剂，因此抑制FLT3是下调树突状细胞介导的炎症和自身免疫反应的主要机制。

同时，结晶化合物具有独特的晶体谱图。该谱图可以是单晶型或两种或更多种多晶型(polymorphic form)。这样的多晶型化合物可能在吸湿方面显示出不同，并且它们的物理性质例如溶解度和熔点也不同。因此，尽管多晶型化合物具有相同的化学结构式，但是由于这些化合物具有不同的晶型，因此它们的稳定性和生理活性可能存在差异。特别地，在药物使用的情况下，晶型可能对药物原料制备的便利性、溶解性、储存稳定性和生物药理活性有重大影响。另外，根据每个国家的药物许可当局发布的指南和法规，批准药物销售需要药物晶型的稳定性。

因此，需要开发和研究能够有效抑制FLT3，即使在高温高湿环境下也具有优异的稳定性同时改善溶解性的新晶型。

发明详述

技术问题

本实施方式旨在提供一种能够有效抑制FLT3并且即使在高温高湿环境下也具有优异的稳定性的8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的结晶多晶型物及其制备方法。

问题的解决方法

根据一实施方式，8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的结晶多晶型物(晶型(VI))在使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射光谱中在衍射角(2θ±0.2°)为5.7°、8.3°、8.9°、15.4°、16.3°、17.7°、18.7°、21.1°、22.0°、24.3°、25.3°、26.3°、28.3°和30.8°处有峰。

根据一实施方式，8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的结晶多晶型物(晶型(X))在使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射光谱中在衍射角(2θ±0.2°)为7.2°、12.9°、14.2°、18.9°、19.1°、21.5°、26.1°和28.9°处有峰。

根据一实施方式，制备8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的结晶多晶型物(晶型(VI))的方法包括将8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐悬浮于乙酸乙酯溶剂中。