[发明专利]棘白菌素类抗真菌剂的合成

说明书

本发明涉及棘白菌素类环肽并且涉及用于制备棘白菌素类环肽的方法。

背景技术

本发明的特征在于用于合成可用于治疗真菌感染及其相关病状的化合物的方法。

真菌感染，诸如由念珠菌(Candida)和曲霉菌(Aspergillus)引起的真菌感染，可能是严重且危及生命的感染，这代表重大的公共卫生问题，特别是在极易感染的群体中，包括老年人、术后患者、重症患者和患有严重医疗病状的其他住院患者。由于对现有抗真菌药物的耐药性增加，迫切需要开发新的且更有效的抗真菌剂来治疗这些严重感染。棘白菌素类是用于治疗真菌感染的主要抗真菌剂类别的成员。这些化合物通过经由抑制1,3-β-D-葡聚糖合酶复合物的催化亚基来防止1,3-β-D-葡聚糖的产生，从而靶向细胞壁。

虽然自然界可提供半合成环肽复杂化学结构的重要部分，并且在许多情况下，所有手性中心都处于所需构型中，但是后续化学转化为治疗活性衍生物通常仍需要前所未有的方法。通常，所讨论的结构在化学上是不稳定的和/或易于外消旋化的，并且根本不允许合成有机化学教科书中教导的另外明显的合成操作。由于众所周知的脆弱的半胺醛或缩醛胺部分的存在，这种化学不稳定性在阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)和米卡芬净(micafungin)中更为明显。由于依赖于色谱方法去除这些抗真菌剂的商业规模生产过程中产生的结构上相似的杂质的困难和费用，使得药物级棘白菌素类的生产变得复杂。

需要允许商业规模生产半合成棘白菌素类的方便的合成替代品。这些方法可作为现有合成方法的有用替代方法，并且可实现更高的产率、更高的异构体纯度、诱变杂质的消除、减少的废物流或上述任何组合。

发明内容

本发明的特征在于一种合成化合物1的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供包含阿尼芬净的硼酸酯的第一组合物；(b)提供包含胆碱的盐的第二组合物；(c)将第一组合物、第二组合物和酸组合以形成混合物，其中选择溶剂体系以形成具有式(I)的反应产物的沉淀物：

其中X^–为阴离子；并且R为C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀碳环基、C₂-C₆烯基、C₆-C₁₀芳基或C₂-C₉杂芳基；以及(d)使式(I)化合物水解以形成化合物1或其盐或中性形式。

在一些实施方案中，R为C₁-C₆烷基或C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，R为C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，R为取代或未取代的C₆芳基。

在一些实施方案中，混合物的浓度为相对于式(I)化合物至少0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1摩尔/升(例如，0.01至0.03摩尔/升、0.03至0.05摩尔/升、0.05至0.1摩尔/升或0.1至0.2摩尔/升)。在一些实施方案中，混合物的浓度为相对于式(I)化合物至少0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5摩尔/升(例如，0.1至0.3摩尔/升、0.2至0.4摩尔/升、0.3至0.5摩尔/升、0.4至0.6摩尔/升或0.5至0.7摩尔/升)。在一些实施方案中，混合物的浓度为相对于式(I)化合物至少0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0摩尔/升(例如，0.5至0.8摩尔/升、0.6至0.9摩尔/升、0.7至1.0摩尔/升、1.0至1.3摩尔/升、1.0至1.5摩尔/升或1.5至2.0摩尔/升)。