[发明专利]优化BAG3基因治疗

说明书

在非洲血统的个体中，BAG3(Bcl2相关的抗凋亡基因3)遗传变体的识别与非缺血性或缺血性扩张型心肌病(DCM)的患病率和DCM结果相关。

相关申请

本申请要求于2018年6月8日提交的美国临时专利申请号62/682,404的优先权。上述申请的全部内容，包括所有文本、表格、序列表和附图，通过引用的方式并入本文。

政府赞助声明

本发明是在美国国立卫生研究院所授予的资助号：ROl HL123093和HL 091799-01的政府资助下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明的实施方案涉及在非洲血统的个体中识别BAG3遗传变体，其通过调节BAG3的功能而对诸如非缺血性或缺血性扩张型心肌病的心脏病患者的结果产生负面影响。组合物包括使Bcl2相关的抗凋亡基因3(BAG3)表达和/或功能正常化的制剂。

背景技术

继发于扩张型心肌病(DCM)的心力衰竭(HF)估计影响250万二十岁以上的美国人¹。DCM的流行病学因种族和种族而异，非洲血统美国人的HF发生率和患病率最高，特发性扩张型心肌病(IDC)占多数^2,3。这与欧洲血统的患者相反，他们最常患有缺血性心脏病继发的DCM^4-7。与IDC在非洲血统美国人中的流行病学相一致，IDC更为普遍，并且在撒哈拉以南非洲首次发现该疾病的年龄大大低于美国或欧洲^8,9。

在非洲血统美国人中，DCM的患病率增加归因于多种医学和社会学因素，包括邻域¹⁰和较高的心血管危险因素负担：糖尿病，高血压，胆固醇，吸烟状况和心室肥大¹¹。然而，一些观察结果表明，IDC发生率的增加也可以归因于遗传风险因素。例如，在整个撒哈拉以南非洲的地理区域中发现了HF热点¹²。在撒哈拉以南非洲人中，高血压和DCM的存在之间没有很强的相关性¹³。最常与DCM相关的基因¹⁴，TTN中的截短变体，在患有产后心肌病的非洲血统女性中比在患有产后心肌病的欧洲血统女性中更为普遍¹⁵。

发明内容

在非洲血统的个体中，对BAG3(Bcl2相关的抗凋亡基因3)遗传变体的识别与非缺血性或缺血性扩张型心肌病(DCM)的流行和DCM结果有关。在具有突变的患者中发现死亡或心力衰竭住院的风险显著增加。

因此，在某些实施方案中，一种治疗患有心脏病的患者的方法，其中与对照BAG3核酸序列相比，所述患者具有至少一个Bcl2相关的抗凋亡基因3(BAG3)核苷酸变体(NV)框内(in-frame)插入，该方法包括向患者施用治疗有效量的制剂，其中该制剂调节靶细胞或组织中BAG3分子、蛋白质或其肽的表达或量。

在某些实施方案中，框内插入编码氨基酸。在特定的实施方案中，框内插入编码非极性氨基酸。在特定的实施方案中，框内插入包括在位置160处添加丙氨酸的3个核苷酸插入(p.Ala160dup,10:121429647A/AGCG；rs139438727)。

在特定的实施方案中，一种诊断和治疗患有心脏病的患者的方法，包括与对照Bcl2相关的抗凋亡基因3(BAG3)核酸序列相比，在患者样品中识别至少一种BAG3遗传变体，其中特定变体的检测预测BAG3水平的升高是否对患者具有治疗作用，并向识别为具有这种变体的患者施用治疗有效量的制剂，其中与正常对照相比，该制剂调节靶细胞或组织中的BAG3分子、蛋白质或其肽的表达或量。几乎仅在非洲血统的个体中发现的BAG3中的遗传变体不是疾病的病因，而是通过调节BAG3的功能对非缺血性或缺血性扩张型心肌病患者的结果产生负面影响。