[发明专利]活化CD4+ T细胞的方法

说明书

本公开提供了使用基于多聚体的抗原复合物活化CD4+T细胞的方法，所述方法包括将基于多聚体的抗原复合物与B细胞接触以使B细胞对抗原复合物进行处理和呈递，然后使所述B细胞与CD4+T细胞接触以活化CD4+T细胞。本公开还提供了使用所述抗原复合物促进CD4+T细胞分化为Tfh细胞和Th1细胞的方法，以及通过活化CD4+T细胞和/或促进CD4+T细胞的分化来治疗疾病的方法。

本申请要求于2018年08月07日递交的申请号为CN 201810892647.8的中国专利申请的优先权，在此全文引用上述中国专利申请公开的内容以作为本申请的一部分。

发明领域

本公开涉及免疫治疗领域。具体而言，本公开涉及使用基于多聚体的抗原复合物活化CD4+ T细胞的方法。本公开还涉及促进CD4+ T细胞分化为Tfh细胞和Th1细胞的方法，以及通过活化CD4+ T细胞和/或促进CD4+ T细胞的分化来治疗疾病的方法。

发明背景

CD4+ T细胞是一类重要的T淋巴细胞，其在多种生理和病理过程中发挥重要作用，包括感染相关的免疫反应，肿瘤相关的免疫反应，过敏性疾病相关的免疫反应，自身免疫病类的免疫反应等。CD4+ T细胞的主要功能是通过调控其它免疫细胞的来发挥作用，包括调控B淋巴细胞，CD8+ T淋巴细胞，单核巨噬细胞，和NK细胞等多种免疫细胞在适应性免疫和天然免疫反应中的功能。

CD4+ T细胞根据其功能状态可分为数个不同亚群，各亚群在不同免疫反应中发挥特异性的作用。滤泡辅助性T细胞(Follicular helper T cells,Tfh)是CD4+ T细胞的一个重要亚群，主要参与生发中心反应过程。Tfh对于生发中心的形成和维持都必不可少。Tfh通过诱导和维持生发中心B细胞的作用可以促进抗体产生，抗体类型转换，抗体亲和力成熟，中和性抗体的产生，增加抗体图谱的广泛性等多种效应。因此如何有效地产生Tfh细胞对于多种疫苗研发都属于关键环节。1型辅助性T细胞(Type 1 helper T cells,Th1)是另一类重要的CD4+ T细胞亚群，其在抗病毒反应和抗细菌反应，特别是对抗胞内细菌感染，如结核菌感染中发挥关键作用。此外，CD4+ T细胞对于抗肿瘤免疫也起到重要作用。

CD4+ T细胞要发挥上述功能，必须先由静息状态转化为活化的细胞状态。目前用于活化CD4+ T细胞的方法主要是利用树突状免疫细胞(DC)在体内或体外对CD4+ T细胞进行初始活化，进而达到产生活化CD4+ T细胞的目的。然而，对于CD4+ T细胞的活化途径及其相关机制尚不明确，且DC对抗原的处理和呈递不具备特异性。本领域仍然需要用于有效活化CD4+ T细胞的新的方法。

发明概述

本公开至少部分基于以下发现，即通过构建基于多聚体的抗原复合物，其能够被B细胞识别并处理，进而活化CD4+ T细胞，并促进CD4+ T细胞分化为Tfh和Th1细胞。由于B细胞通过由免疫球蛋白受体基因编码的B细胞表面受体对抗原进行特异性识别，因此在利用B细胞作为抗原呈递细胞对CD4+ T细胞进行活化时能够获得比DC更强的效果。

相应的，本公开涉及以下方面。

在一方面，本公开涉及一种活化CD4+ T细胞的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使基于多聚体的抗原复合物与B细胞群体接触，

所述抗原复合物包含：

i)由多个亚单位组装的多聚体；和

ii)免疫刺激物，

其中所述多个亚单位包含目标抗原或由目标抗原组成，且其中所述免疫刺激物包装在所述多聚体内，或通过物理吸附或化学连接附接于所述多聚体；

或者所述抗原复合物包含：

i)由多个亚单位组装的多聚体；

ii)加载的目标抗原；和