[发明专利]5-甲基-4-氟-噻唑-2-基化合物

说明书

本发明提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐，以及式I化合物用于治疗神经变性疾病（如阿尔茨海默氏病）的用途。

本发明涉及新颖的5-甲基-4-氟-噻唑-2-基化合物、包括所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗如阿尔茨海默氏病（AD）的神经变性疾病（neurodegerativedisorder）的方法、以及用于合成所述化合物的中间体和方法。

本发明属于如下的领域：治疗涉及统称为tau病变（tauopathies)的tau介导的神经变性的AD、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）和其他疾病和病症。

AD是影响全世界数百万患者的一种破坏性神经变性疾病。鉴于市场上当前获批准的药剂仅向患者提供短暂的症状益处，在AD的治疗中存在显著的未满足的需求。

微管相关蛋白tau寡聚化为丝状结构，如成对的螺旋丝（PHF）和直或扭曲的丝，引起神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）和神经纤维网线（neuropil threads，NT），是AD和其他tau病变的界定性病理特征之一。已经发现患有AD的个体的脑中NFT的数量与疾病的严重程度密切相关，表明tau在神经功能障碍和神经变性中具有关键作用(Nelson等人，J Neuropathol Exp Neurol., 71(5), 362-381(2012))。已显示Tau病理学与PSP中的疾病持续时间相关，因为具有更侵袭性的病程的病例比具有更慢进展的病例具有更高的tau负担。(Williams等人，Brain, 130, 1566-76 (2007))。

过去的研究(Yuzwa 等人，Nat Chem Biol, 4(8), 483-490 (2008)) 支持了O-GlcNAcase (OGA)抑制剂限制tau过度磷酸化和聚集成病理性tau、用于治疗AD和相关的tau介导的神经变性疾病的治疗潜力。最近，已经将OGA抑制剂Thiamet-G与JNPL3 tau小鼠模型中的减慢运动神经元损失相关联(Yuzwa等人，Nat Chem Biol, 8, 393-399 (2012))，以及与Tg45l0 tau小鼠模型中的tau病理学和营养不良性神经突的减少相关联(Graham 等人，Neuropharmacology, 79, 307-313 (2014))。因此，OGA抑制剂被认为是减少tau的过度磷酸化、病理形式的累积的可行治疗方法。

WO 2018/109198 A1和WO 2018/109202 A1公开了可用于治疗tau病变（如AD和PSP）的某些OGA抑制剂。另外，US 2016/0031871公开了用于治疗阿尔茨海默氏病的某些糖苷酶抑制剂。

脑渗透性的OGA抑制剂被期望提供对tau-介导的神经变性疾病（如AD和PSP）的治疗。本发明提供了某些新颖的化合物，它们是有效的OGA抑制剂。另外，本发明提供了某些新颖的化合物，它们是有效的OGA抑制剂，具有足够脑渗透性以有效治疗tau病变（如AD和PSP）的潜力。

因此，本发明提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种在需要这样的治疗的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了一种在需要这样的治疗的患者中预防轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。