[发明专利]LTA4H抑制剂的晶型

说明书

本申请涉及(S)‑3‑氨基‑4‑(5‑(4‑((5‑氯‑3‑氟吡啶‑2‑基)氧基)苯基)‑2H‑四唑‑2‑基)丁酸呈其游离形式的各种晶型，以及组合物、制备方法以及使用其的方法。在一些实施例中，这些晶型还含有水(“水合物”)。这些物质可用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病和病症。此类疾病和病症可以包括炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。

技术领域

本披露总体上涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。本披露总体上还涉及包含这些晶型的药物组合物，以及用于获得此类晶型的方法和在典型地通过抑制LTA4H改善的疾病和病症的治疗中使用此类晶型的方法。此类疾病和病症可以包括炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。

背景技术

(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸在通过引用以其全文并入的于2014年12月18日提交的WO2015/092740中首次被披露为HCl盐，并且是具有下式(I)结构的LTA4H抑制剂：

具有式(I)的化合物可用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病和病症。此类疾病和病状包括炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。

因此，具有式(I)的化合物可用于治疗以下疾病或病症：急性或慢性炎症、过敏反应、变态反应、特应性皮炎、牛皮癣、急性呼吸窘迫综合症、免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)、胃肠道溃疡、中性粒细胞性皮肤病(包括但不限于坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病(Sweet`ssyndrome)、痤疮和中性粒细胞性荨麻疹)、免疫复合物介导的肾小球肾炎、自身免疫疾病(包括胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮)、血管炎(包括但不限于皮肤血管炎、白塞氏病和过敏性紫癜)、心血管病症(包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、严重下肢缺血、外周动脉闭塞性疾病、肺动脉高压和雷诺综合症)、败血症、炎症和神经性疼痛(包括关节炎疼痛)、牙周病(包括牙龈炎)、耳部感染、偏头痛、良性前列腺增生、干燥综合症和癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈肿瘤和结直肠癌)。

具有式(I)的化合物尤其可用于治疗急性或慢性炎症，尤其是自身炎症性病症，如无菌性中性粒细胞炎症性病症、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、中性粒细胞性皮肤病(包括坏疽性脓皮病和痤疮)、血管炎、类风湿性关节炎、痛风和心血管疾病。

特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。

因此，化学物质以多于一种晶型结晶的这种能力可以对药物的保质期、溶解度、配制品特性和加工特性具有深刻的影响。此外，药物的作用可能受药物分子多态性的影响。不同的多晶型物在体内可以具有不同的摄取速率，从而导致比希望的更低或更高的生物活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可能显示出毒性。在制造过程中出现未知的晶型可能具有重大影响。

还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。

发明内容