[发明专利]含有治疗失智症的治疗剂的缓释药物组合物及其用途

说明书

本发明关于一种具有高药物脂质比及高包埋效率的药物组合物，所述药物组合物包含至少一脂质体及用于治疗失智症的治疗剂。所述药物组合物改善药物动力学图谱并维持治疗剂的释放。本发明亦提供使用本文所揭露的药物组合物用于治疗失智症的方法。

本申请案主张2018年7月24日提交的美国专利申请号62/702,563的效益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明是针对一种包含用于治疗失智症的治疗剂、使用至少一捕获剂的具有高药物脂质比(drug to lipid ratio)及高药物包埋效率(encapsulation efficiency)的缓释药物组合物。高药物脂质比、高包埋效率及药物组合物持续的释放图谱(release profile)减少施予的频率、增加患者顺从性(patient compliance)及改善治疗效果(therapeuticoutcome)。

先前技术

在许多国家已核准利斯的明(rivastigmine)、多奈派齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)及美金刚(memantine)用于阿兹海默症(Alzheimer’s disease)及帕金森氏症(Parkinson’s disease)相关的失智症(dementia)的治疗。这些药物可以锭剂、胶囊或溶液形式经口服施予或通过经皮贴片(transdermal patch)施予。然而，失智症的患者经常忘记或抗拒服药、或在疾病进程中具有吞咽上的困难，使得每日一次或每日两次的给药频率的患者顺从性仍低。因此，难以确保患者的药物依从性(medication adherence)以维持循环药物浓度在治疗范围(therapeutic window)中。另一方面，即使是每日一次的施予，聘用保健专业人员或照护者来施予药物是昂贵的。

脂质体作为药物传递系统为一成功的技术，且已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)或远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)pH-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。虽然在文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高包埋效率的装载至脂质体中。各种因子能够影响脂质体的药物脂质比及包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(Proc Natl Acad SciU S A.2014；111(6):2283-2288以及Drug Metab Dispos.2015；43(8):1236-45)。

一些利斯的明或多奈派齐的脂质体配方已被有限的描述。Yang等人揭露一种利斯的明脂质体配方，其中脂质体的直径为大约170nm并使用硫酸铵(ammonium sulfate)作为捕获剂远端装载利斯的明。此配方的包埋效率为大约30％，其最终药物脂质比(D/L)为0.15(Int J Pharm.2013；452(1-2):344-54)。一多层囊泡(multilamellar vesicle，MLV)利斯的明脂质体可由被动装载法取得，但其大鼠活体研究显示，经由鼻内途径(intranasalroute)施予此MLV利斯的明脂质体的半衰期仅有109分钟(Acta Pharm.2008；58(3):287-97)。与经由鼻内施予的游离多耐派齐比较，通过被动装载法制备的多奈派齐脂质体配方证实在大鼠中的半衰期延长1.4倍(Drug Des Devel Ther.2016；10:205-15)。

对于具有高药物包埋效率以降低抗失智症药物的给药频率并改善治疗效果的缓释配方仍存在未被满足的需求。本发明解决此需求以及其他需求。

发明内容

在一实施例中，提供缓释药物组合物。药物组合物包含(a)至少一包含双层膜的脂质体，所述双层膜包含至少一脂质；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗失智症的治疗剂，其中治疗剂对脂质的摩尔比值等于或大于大约0.2。