[发明专利]药物化合物在治疗亨廷顿病中的用途

说明书

本发明提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在用于降低哺乳动物中亨廷顿病的寿命缩短效果的用途。本发明还提供了(+)‑α‑二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在用于预防或延迟晚期亨廷顿病的发作的用途，或在用于预防或延迟在晚期亨廷顿病期间表现出的威胁生命的症状或事件的发作的用途。

技术领域

本发明涉及(+)-二氢丁苯那嗪同分异构体(尤其是(+)-α-二氢丁苯那嗪)，用于降低哺乳动物中亨廷顿病的缩短寿命效果。

背景技术

亨廷顿病(HD)，原来被称为亨廷顿舞蹈症，是一种目前无法治愈的遗传性神经变性疾病。该疾病是由位于染色体4p16.3短臂上的IT15基因中延长的CAG三核苷酸重复扩增(称为HD突变)引起的，该基因产生了称为亨廷顿蛋白的蛋白质的异常形式。该异常蛋白质触发了导致大脑中纹状体区域的神经元死亡的过程，该过程可能是通过许多类型的神经元内部异常蛋白质的凝集或聚集所致。

IT15基因(亨廷顿)包括包含编码氨基酸谷氨酰胺的核苷酸CAG的重复序列的DNA片段。已经发现，如果基因内有30个或更少的CAG重复序列，则携带该基因的人将不会感染HD。通常，在非患者中重复序列在6到26之间。但是携带带有40多个CAG重复序列的基因的人的确倾向于感染该疾病。较长的CAG重复序列通常会导致疾病的更早发作，而55或更多次CAG重复序列在青少年亨廷顿舞蹈病中很常见。(Roos，―亨廷顿氏病：临床综述”，(2010)，罕见疾病孤儿病杂志，5(40)(Roos,―Huntington’s disease:a clinical review”,(2010),Orphanet Journal of Rare Diseases,5(40)))。

亨廷顿病是通过常染色体显性遗传方式传播的，因此受HD影响的父母的每个孩子都有50％的机会继承该疾病。亨廷顿病的症状通常在大约30至50岁之间出现，并且该疾病通常进展10-25年。该疾病的特征和症状包括性格变化、抑郁、情绪波动、步态不稳、无意识的舞蹈、抽搐和震摇和颤抖、痴呆、言语不清、判断力减退、吞咽困难和醉酒状。

一旦个体出现了亨廷顿病的症状，该病的病程可以持续十到三十年。通常，HD的病程大致分为三个阶段，即早期、中期和晚期。

在早期，患者仍然可以进行大部分日常活动。他们可能仍在工作并且仍然能够开车。尽管他们可能表现出轻微的不能控制的运动、绊脚和笨拙，注意力不集中、短期的失忆和沮丧以及情绪波动，但无意识的动作相对轻微，语言仍然清晰，并且即使出现痴呆也是轻微的。

在中期，患者更加丧失能力，通常需要对他们的一些日常活动进行帮助。跌倒、体重减轻并且吞咽困难可能是这一阶段的问题，痴呆对偶然的观察者来说变得更加明显。无意识的动作变得更加明显。

在晚期，患者恶化到几乎需要全面护理的地步，许多患者需要在医院或疗养院持续护理。在此阶段，他们可能不再能够走路或说话，并且尽管他们可能表现出较少的无意识的动作但可能变得更加僵硬。这一阶段的患者通常不能吞咽食物。在这一阶段，大多数患者会失去自知力并且显然不了解其周围环境。当患者最终死亡时，死亡原因通常与导致其他严重虚弱的患者死亡的相同的自然原因有关，例如营养不良或肺炎。