[发明专利]一种卡利拉嗪的合成方法

说明书

本申请涉及本申请提供一种卡利拉嗪的合成方法，该在反应溶剂中，使式(I)所示的化合物与二甲氨基甲酰氯，在无机碱的水溶液的存在下进行酰化反应，得到式(II)所示的卡利拉嗪化合物。该合成方法克服了现有技术反应时间长，杂质大难纯化等缺陷，提供了一种反应迅速，杂质小易纯化，产物纯度可高达99.0％以上，收率高，适用于商业化大生产的新方法。

本申请要求于2018年08月29日提交中国专利局、申请号为201810993813.3发明名称为“一种卡利拉嗪的合成方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本申请属于医药技术领域，特别涉及一种卡利拉嗪的合成方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine)，是由原研公司Gedeon Richter(匈牙利吉瑞大药厂)开发的，用于治疗精神分裂症、双相障碍、双相抑郁和重度抑郁疾病的多巴胺D3和D2受体部分拮抗剂。

2015年9月17日，美国FDA批准卡利拉嗪(Cariprazine，商品名：)胶囊用于治疗精神分裂症和双相情感障碍成人患者。2017年07月13日，欧盟委员会批准新型抗精神病药物卡利拉嗪(Cariprazine)用于精神分裂症(schizophrenia)成人患者的治疗。

卡利拉嗪(下式化合物II，CAS：839712-12-8)，结构式如下：

现有的卡利拉嗪的合成路线主要有：

1)专利文献WO 2005012266报道了如下的卡利拉嗪的合成方法，

由化合物I与二甲氨基甲酰氯缩合制备卡利拉嗪(化合物II)，该步骤需要室温搅拌反应混合物48小时，收率65％。

2)专利文献CN105330616公开了由化合物I制备化合物II的方法：

化合物I与二异丙基乙胺和二氯甲烷，低温滴加二甲氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液，需要36小时才能反应完全，在室温反应收率63.8％。

综上所述，现有专利文献所公开的由化合物I制备化合物II的合成方法，反应需要36～48小时，而且双取代缩合杂质随着反应时间的延长从18小时后逐渐由0.1％增大到0.6％，双缩合杂质结构如下：

该杂质溶解性差很难纯化；而且前述的卡利拉嗪合成方法生产效率较低，不适合放大生产。因此，本领域仍需要开发操作简单、产物易于纯化、化学收率高的合成新方法。

发明内容

本申请目的提供一种卡利拉嗪的合成方法，该合成方法是一种反应迅速，杂质含量低，易纯化的新合成方法，克服了现有技术反应时间长，杂质大难纯化等缺陷。

为实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种式(II)所示的卡利拉嗪的合成方法，其包括：在反应溶剂中，在无机碱的水溶液的存在下，使式(I)所示的化合物与二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，得到式(II)所示的卡利拉嗪化合物，反应式如下：

在本申请中，式(I)所示的化合物(也称为化合物I)可采用试剂级或者工业级纯度的化合物；也可采用现有的方法和技术来合成；