[发明专利]通过尿液生物标志物的方式体外诊断前列腺癌的方法

说明书

本发明涉及通过尿液生物标志物的方式体外/离体诊断前列腺癌和/或其侵袭性的方法。

相关申请交叉引用

本专利申请要求于2018年7月17日提交的、申请号为102018000007264的意大利专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及通过尿液生物标志物的方式体外/离体诊断前列腺癌和/或其侵袭性的方法。

背景技术

前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是全世界男性最常见的病症和癌症相关死亡的第二大原因。

当前，前列腺癌的诊断仅在对通过活检获取的各种前列腺组织样本上的肿瘤进行组织学评估之后才做出。在评估前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)的循环水平以及直肠指检(digital rectal examination,DRE)后，进行前列腺活检。

PSA和DRE是初步检查，目的是识别最有可能患有前列腺肿瘤的患者。在存在异常的情况下，进行前列腺穿刺活检以确认或否定临床证据。但是，这些测试的准确性有限，导致大量的过度诊断，进而导致过度治疗。

实际上，平均而言，每四名由于可疑PSA水平而进行前列腺穿刺活检的男性中，只有一个人在进行活检后受到前列腺癌的影响。此外，许多被诊断出的前列腺癌病程很慢，并且可能患者整个一生都不会显示出症状。由于无法将过度诊断的肿瘤与其他肿瘤区分开，因此为大多数对筛查呈阳性的患者提供手术治疗，其通常伴有对生活质量有重大影响的不良反应(例如勃起功能障碍、尿失禁、感染)。

除了给患者带来不便外，还应考虑如此高比例的不必要测试对卫生系统资源的经济影响。评估是否对资源进行了充分利用(物有所值)的其中一种方法是表达与经济方面有关的临床益处。PSA筛查的现有两项经济研究一致认为该操作不具成本效益。

简而言之，这意味着，一旦进行了PSA测试(由于活检、治疗、可能的损坏)，整个人群的从经济角度定量的与所实施流程相关的成本超过了收益。

鉴于上述情况，很明显，迫切需要识别用于诊断前列腺癌的特定生物标志物，以查明处于患前列腺癌危险中的男性并预测肿瘤的自然进展。

最近的一些研究表明，男性不育可能是患侵袭性前列腺癌的风险信号。特别是，已经发现诊断为不育的患者发生侵袭性前列腺肿瘤的可能性是可育男性人群的三倍(WalshTJ等人,Cancer.2010May1；116(9):2140-7)。

前列腺是主要功能为产生精液的腺体，精液含有对精子的存活、运动和质量至关重要的元素。已经发现，慢性炎症疾病会导致射精液体部分的物理-化学特性发生变化(粘度和流化的改变、pH值的改变、白色液滴(white globule)的存在、PSA、PAP、锌、果糖和柠檬酸水平的改变)而影响生育能力。

在肿瘤转化过程中，细胞可能发生深刻的表型和功能变化。由于大多数前列腺肿瘤被归类为腺癌，即涉及腺体部分的肿瘤，因此前列腺内的恶性转化可能会损害腺体的分泌功能，包括前列腺分泌物的组成，这是合理的。

从一些研究中已经发现，晚期前列腺肿瘤可能会失去PSA的表达(Aihara M等人,JUrol.1994；151:1558-1564；Weir EG等人,J Urol.2000；163:1739-1742；Augustin H等人,J Cancer Res Clin Oncol.2003；129:662-668)。使用组织微阵列技术进行的更详细的研究已经证实，组织中PSA的表达既可以用作前列腺癌的诊断参数，也可以用作预后参数(Erbersdobler A等人,Urology.2009Nov；74(5):1169-73)。

由于尿路与前列腺紧密接触，因此前列腺组织产生的因子可以转移并因此在尿液中检测到，尿液代表了用于前列腺癌的诊断和预后的生物标志物。