[发明专利]用于治疗肛门直肠疾病的局部氨氯地平盐

说明书

提供了一种氨氯地平盐的局部药物凝胶组合物及其用于治疗肛门直肠疾病的方法。

本公开内容涉及含有氨氯地平(amlodipine)盐的局部药物凝胶组合物。含有氨氯地平盐的局部药物凝胶组合物适用于治疗肛门直肠疾病，例如痔疮、肛裂(急性和慢性)、肛门直肠手术后的疼痛症状、肛周脓肿、脱垂的血栓痔(prolapsed thrombosed piles)、肛周血肿、侵袭括约肌的癌症(肛门直肠癌)、肛门疱疹、肛门疣、肛门瘙痒、痉挛性肛部痛、便秘、肛门出血和克罗恩氏病或其他与炎性肠病有关的肛门直肠病症。

肛门直肠疾病是指肛门和/或直肠的疾病。最常见的症状包括痔疮、肛门疣、肛裂、肛门直肠脓肿和肛瘘。

当直肠和肛门的组织肿胀和发炎时，就会形成痔疮。痔疮可位于肛门内部(内痔)或肛门周围区域(外痔)。症状包括疼痛、发炎和瘙痒。

对于轻度痔疮病例的治疗可以包括坐浴、冷敷布、止痛药和非处方局部药物。对于慢性痔疮，有几种选择，如痔带、注射剂和红外线凝结法(infrared coagulation)。对于最严重的病例，保留外科手术选择，如痔切除术和吻合术(stapling)。

湿疣或肛门疣由人乳头瘤病毒(HPV)引起，并形成于肛门周围的皮肤上。乳头瘤病毒有很多类型。有些类型会在手和脚上产生疣，而另一些会引起生殖器疣和肛门疣。许多人说肛门疣没有引起任何并发症。其他人则说肛门部位有瘙痒、出血或潮湿。

肛门疣的治疗包括烧灼术、软膏剂或特殊类型的酸(鬼臼酸(podophyllin acid)或二氯乙酸)。治愈肛门疣需要几种治疗方法。即使疣已被“去除”，病毒仍会残留在皮肤组织中。几个月后必须随访。

肛裂是肛门组织(lining)的小撕裂。这些撕裂可由硬、干的大便，腹泻和发炎引起。症状包括瘙痒、疼痛和出血。

当肛裂通过4-8周的保守疗法而治愈时，它是急性的。如果这种疗法失效，肛裂就会变成慢性的(S.Schlichtemeier,A.Engel,Aust Prescr,2016,39,第14页)。

肛裂的总发病率为1.1/1000人年，转化为平均终生风险为7.8。大约40％的患者会发展成慢性肛裂。

尚不完全清楚和了解肛裂的病理生理学。广泛接受的科学解释(M.H.Madalinski,World J Gastrointest Pharmacol Ther,2011,2(2),第9页；M.M.van Meegdenburg,M.Trzpis,E Heineman,P.M.A.Broens,Medical Hypotheses,2016,94,第25页；M.vanOutryve,Acta Chirurgica Belgica,2006,106(5),第517页)是，急性损伤导致肛门内括约肌的局部疼痛和痉挛。这种痉挛和由此产生的高静息肛门括约肌压力导致血流量减少和缺血以及愈合不良。除非这个循环被打破，否则肛裂将持续或变成慢性肛裂。

临床医生一致认为，肛门括约肌中持续升高的静息压力在肛裂的发病机理中起着至关重要的作用。Schouten等人(W.R.Schouten,J.W.Briel,J.J.Auwerda,Dis ColonRectum,1994,37,第664页)表明，分别由多普勒激光血流仪和肛门直肠测压法测得的肛膜血流速率与肛门静息压力成反比。压力增加导致血流量降低。患有肛裂的患者静息压力高且灌注率低。这种低灌注可归因于左右直肠下动脉背侧末端分支之间小动脉吻合的缺乏。当静息括约肌压力充分地高于小细动脉中的压力时，在该区域产生肛裂。因此，慢性肛裂可被视为缺血性溃疡。此外，Maria等人(G.Maria,D.Brisinda,M.P.Ruggieru,等人Surgery,1999,126，第535页)在肛裂患者而非对照中证实了抗内皮抗体。这些抗体激活内皮，产生血管收缩和促凝血活性。该机制还诱导肛膜的缺血和肛裂的形成。作为缺血性溃疡的肛裂的终末期是纤维化病变，伴有伴随性肥大乳头和岗哨皮赘(sentinel skin tag)。纤维化是治愈的重要障碍，并可导致弛缓性溃疡。肛裂的慢性炎症还可引起局部脓肿和瘘管形成。