[发明专利]选择性雌激素受体降解剂

说明书

本文提供了根据下式的新的选择性雌激素受体降解剂(SERD)及其药学上可接受的盐及其药物组合物，其中R¹或R²中一个独立地选自Cl、F、‑CF₃或‑CH₃，且另一个为氢，以及其使用方法。

背景

选择性雌激素受体降解剂(SERD)结合雌激素受体(ER)并下调ER介导的转录活性。这种由SERD引起的降解和下调可用于治疗细胞增殖疾病，例如癌症。文献中已经公开了SERD的一些小分子实例(参见例如WO2005073204、WO2014205136,和WO2016097071)。然而，已知的SERD还未如有效治疗癌症所需的那样有用。例如，发现具有更好的药物动力学(PK)和药效学(PD)性质、在临床中更高的效率和良好的口服生物利用度的SERD将非常有助于治疗癌症。具有有效抑制ER介导的转录的纯拮抗剂SERD在治疗癌症中将是特别有益的。需要新的SERD来治疗癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌以及由于出现抗性而引起的突变。特别是，需要新的SERD来治疗ER阳性乳腺癌、胃癌和/或肺癌。

发明概述

本文提供了下式的化合物:

及其药学上可接受的盐，以及其药物组合物。在该式中，R¹或R²中一个独立地选自Cl、F、-CF₃或-CH₃，且另一个是氢。

还提供了使用如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌或肺癌的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

还提供了用于治疗法的如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌或肺癌。

还提供了如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌或肺癌的药物中的用途。

发明详述

本文公开了用作SERD的新四环化合物及其药用盐。本文描述的新发明的SERD提供了ER介导的转录的抑制，其将可用于治疗癌症，诸如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌和肺癌以及由于出现抗性而引起的突变。这些SERD可以作为单一活性剂使用或与其他种类的药物组合使用，所述其他种类的药物包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、CDK4抑制剂、CDK6抑制剂、PI3K抑制剂、和mTOR抑制剂，以治疗激素受体阳性癌症，例如乳腺癌、胃癌、和/或肺癌。

本文所述的新化合物由式I表示:

及其药学上可接受的盐,其中R¹或R²中一个独立地选自Cl、F、-CF₃或-CH₃，且另一个为氢。本领域技术人员将理解，式I所述的化合物或其药学上可接受的盐含有手性中心，其位置由上述*指示。本领域技术人员还将理解，对于手性中心的Cahn-Ingold-Prelog(R)或(S)命名将根据手性中心周围的取代模式而变化。式I化合物中的手性中心提供了式II所示的R-对映体形式

和式III所示的S-对映体形式: