[发明专利]PD-L1结合多肽及其用途

说明书

本发明涉及生物医药领域。具体而言，本发明涉及一种特异性PD‑L1结合多肽及其用途，特别是在检测和/或诊断PD‑L1相关疾病例如癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域。具体而言，本发明涉及一种特异性PD-L1结合多肽及其用途，特别是在检测和/或诊断PD-L1相关疾病例如癌症中的用途。

背景技术

程序性死亡-1(PD-1)是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。该家族的最初成员CD28和ICOS通过添加单克隆抗体后增强T细胞增殖的功能而发现(Hutloff等(1999)，Nature 397:263-266；Hansen等(1980)，Immunogenics 10:247-260)。已经鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，PD-L1和PD-L2，已经表明它们在与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌(Freeman等(2000)，J Exp Med 192:1027-34；Latchman等(2001)，Nat Immunol 2:261-8；Cater等(2002)，Eur J Immunol 32:634-43；Ohigashi等(2005)，Clin Cancer Res 11:2947-53)。PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)都是可与PD-1结合但是不与其他CD28家族成员结合的B7同源物(Blank等2004)。PD-L1的表达已经在几种鼠和人类癌症中发现，包括人肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤和各种骨髓瘤(Iwai等(2002)，PNAS 99:12293-7；Ohigashi等(2005)，Clin Cancer Res 11:2947-53)。已有的结果显示，肿瘤细胞高表达的PD-L1通过增加T细胞的凋亡从而在肿瘤的免疫逃逸中起着重要的作用。检测患者中的PD-L1的表达可用于肿瘤的诊断，或者为肿瘤的抗-PD1或抗PD-L1免疫治疗提供临床诊断依据。然而，先前报道的针对PD-L1的抗体迄今并没有成功地用来有效地早期检测和/或诊断癌症。

发射型计算机断层成像术(Emission Computed Tomography，ECT)已用于肿瘤的诊断。ECT包括单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission ComputedTomography，SPECT)和正电子发射断层成像术(Positron Emission Tomography，PET)，其提供了高分辨率的肿瘤成像并且可通过图像进行定量分析。

本领域需要能够用于检测表达PD-L1的肿瘤细胞的诊断剂，特别是适合于ECT检测的基于PD-L1抗体的诊断剂。

发明概述

本发明将传统PET技术与抗体和类似分子结合起来，使用抗体来识别目标细胞，从而提供全身所有肿瘤的快照。本发明涉及使用PD-L1重链单域抗体(VHH)或衍生分子作为成像剂的工具，来识别感兴趣的细胞。

在一方面，本发明提供一种程序性死亡配体1(PD-L1)结合多肽，其特征在于能够特异性结合PD-L1且包含至少一个免疫球蛋白单一可变结构域，其中所述至少一个免疫球蛋白单一可变结构域包含：

CDR1，其包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:5具有一或多个氨基酸残基取代、缺失或添加的氨基酸序列，

CDR2，其包含SEQ ID NO:6所示氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:6具有一或多个氨基酸残基取代、缺失或添加的氨基酸序列，例如包含SEQ ID NO:13所示氨基酸序列，和

CDR3，其包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:7具有一或多个氨基酸残基取代、缺失或添加的氨基酸序列。

在一些具体实施方案中，所述至少一个免疫球蛋白单一可变结构域包含：

CDR1，其包含SEQ ID NO:5所示氨基酸序列，