[发明专利]新颖的羟丙基-β-环糊精及其生产方法

说明书

本发明涉及一种新颖的羟丙基‑β‑环糊精(HPβCD)并且还涉及一种用于生产其的新颖方法。本发明还涉及此HPβCD作为赋形剂的用途。本发明还涉及一种HPβCD，其用作药剂，并且更特别地用于治疗或预防与组织中胆固醇过载和/或储存和/或累积以及还有其后果有关的疾病或病症如某些中枢神经系统或心血管系统疾病。

本发明涉及一种新颖的羟丙基-β-环糊精(HPβCD)并且还涉及一种可用于其制备的新颖方法。本发明还涉及此HPβCD作为赋形剂的用途。本发明还涉及一种HPβCD，其用作药剂，并且更特别地用于治疗或预防与组织中胆固醇的过载、和/或储存和/或累积、以及还有其后果关联的疾病或病症(如中枢神经系统或心血管系统的某些障碍)。

背景技术

环糊精是由淀粉的酶促降解产生的环状寡糖。三种最常见的天然环糊精是由彼此通过α-1,4键连接的、处于椅式构型的6、7或8个α-D-吡喃葡萄糖单元构成。更常见地，分别将它们称为α、β、或γ环糊精。它们的三维结构显现处于截锥体的形式，其外侧上是表示环糊精的高度亲水部分的羟基。环糊精的锥体或腔体的内部是由C₃和C₅碳所携带的氢原子构成，并且也由参与糖苷键的氧原子构成，由此赋予它们非极性的性质。

具有亲水外部和疏水腔体的环糊精一般针对其包封亲脂性化合物或基团的能力，并因此针对其作为这些亲脂性化合物或带有亲脂性基团的化合物的保护剂和溶解剂的作用进行使用。因此，它们常规发现于食品加工领域，而且还发现于盖伦制药学(galenics)中，在那里它们被用作药物配制品中的赋形剂。

环糊精的脱水葡萄糖单元各自包含3个反应性羟基，这些基团是由C2、C3和C6碳所携带。因此，已经通过将不同的基团接枝到这些羟基官能团上合成了许多衍生物，其中可以提及的是羟丙基环糊精、甲基环糊精和磺烷基环糊精。

羟丙基-β-环糊精(HPβCD)特别地广泛用于盖伦制药学中，用于口服或肠胃外递送活性成分。

常规地，HPβCD是通过使β-环糊精与环氧丙烷在碱性介质中反应而获得的，然后通过添加盐酸来中和反应。

然后将粗反应产物纯化以便减少杂质，即，典型地：

-试剂，如残留的(未取代的)β-环糊精；

-反应联产物，如盐、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、二丙二醇；

-β-环糊精的降解产物或其线性形式；

-微生物产物，如内毒素。

此纯化通过一种或多种处理进行，如过滤、脱色、脱盐、用乙醇洗涤、用丙酮萃取、渗析。

从监管的角度来看，所需的纯化度是高的，特别是当HPβCD旨在用于药物市场时。由于施用途径是侵入性的，这些监管要求甚至更高。

特别地，已知HPβCD可能对某些中枢神经系统(CNS)疾病具有积极效果，例如对某些罕见疾病如C型尼曼-皮克病具有积极效果。在这些病理中，优选鞘内途径，并且安全性要求非常高。

因此，优选地，HPβCD应具有至多等于0.71、优选地在从0.50至0.71的范围内的平均摩尔取代度(MS)，并且具有最少可能的杂质。在这些杂质之中，残留的β-环糊精(β-CD)已被鉴别为能够呈现毒性特征。

显著的技术困难在于在此MS范围与低含量的残留β-CD之间进行调和。实际上，此MS范围特别低。低MS HPβCD的制备通常意味着使用较少的羟丙基化试剂。由此得出，反应产物含有更多未反应的β-CD，即残留的β-CD。

然而，此β-CD难以消除。而且，然而，当其含量成功降低时，这导致MS的增加，因为后者是基于所有环糊精分子(包括未取代的β-CD)确定的。